乙肝表面抗原携带者管理指南(草案)引言 对如何预防乙型肝炎、乙型肝炎的传播途径及如何认识和正确对待乙肝表面抗面携带者等问题仍有些模糊不清。为澄清这些问题,便于管理,统一认识,特制订本“指南”。 一、关于乙肝表面抗原携带及其形成原因等方面的基本知识 众所周知,我国系乙肝病毒感染高发国之一。1997年发表的病毒性肝炎流行调查资料再次表明,我国人群HBsAg携带率为9.75%,即我国存在数以亿计的HBsAg携带者。HBsAg携带者是指肝功能正常,无任何临床症状,往往在体检或献血过程中发现HBsAg阳性,肝脏B超未见异常者,这些人不是乙肝病人。HBsAg携带者形成原因,主要是与机体免疫功能低下有关,如母婴传播时,婴儿受大量入侵的乙肝病毒(HBV)感染,又缺乏免疫清除能力,即呈现“免疫耐受状态”。使入侵的HBV DNA可与婴儿肝细胞染色体基因整合,逃逸机体免疫系统的攻击,从而表现为长期的HBsAg携带。其次在婴儿期感染,如婴儿长期与HBsAg、HBeAg阳性母亲、保姆、亲属密切生活接触,哺乳喂食、深度亲吻等也可导致感染。另外,也可通过各种注射途径(如果消毒不彻底)而感染。婴儿期感染HBV后成为携带者的机率约高8倍。免疫功能不全或低下的青少年或成人感染HBV后,也可成为HBsAg携带者。 HBsAg携带者血清可检出抗-HBc、HBsAg、HBeAg或抗-HBe及HBV DNA。一般在携带者HBsAg、HBV DNA阳性者传染性较大,尤其是90%以上的此类孕妇可将HBV传染给他的新生婴儿,称母婴传播,抗-HBe虽不是保护性抗体,但当它阳性时,传染的可能性较小。 近年来,国内外学者一直致力于对HBV感染的控制研究,尤其是对HBsAg携带者治疗的研究,但至今尚未发现特效治疗的药物和方法,致使人们可能长期带毒而肝功能正常。 国际上对乙肝疫苗的研制始于1970年,我国始于1973年。1985年国产血源性乙肝疫苗正式批准投产和使用,至今已免疫1-2亿人,北京市自1988年开始对新生儿进行乙肝疫苗的普种工作,1994年青少年开始普种,至今已接种175万余人,在减少新的HBsAg携带者发生方面取得非常显著的效果;6岁以下儿童HBsAg阳性率接种前为4.29%,1993年降至0.41%,1996年降至0.25%以下;儿童中乙肝发病率也由1990年的12.56/10万降至1/10万以下;从1995年开始基因工程乙肝疫苗逐步步取代血源性乙肝疫苗,目前本市已接种40余万人次,未见明显不良反应,效果优于血源疫苗。 二、HBV传播途径 HBV存在乙肝病人及HBsAg携带者的血液、体液、各种分泌物及排泄物中。这些含有HBV的体液对乙肝病毒的传播具有不同程度的意义。 (一)母婴围产期传播 这是全世界公认的HBV重要传播途径,最高是亚洲,非洲其次,美国及西方国家较小。HBsAg阳性母亲新生儿的HBsAg阳性率,在欧洲、美国10%, 非洲25-30$,亚洲30-70%,中国约60%。 HBsAg及HBeAg双阳性母亲几乎100%传播婴儿,其中60-90%成为阳性携带者。此途径不仅传播率高,且可引起免疫耐受,致终身携带病毒,是人HBV重要储存宿主及似染源,其中一部分可发展成肝硬化和肝癌。 1.HBsAg携带者家庭成员HBsAg阳性率高于对照组10-15倍。且母亲HBsAg阳性最重要,父亲则无明显影响。 2.母婴传播的方式 (1)经胎盘传播:少见,此种传播疫苗接种不能保护。 (2)分娩期传播:绝大多数可因分娩过程中胎盘细微裂口,母血渗入胎儿血中,或胎儿吸入羊水,婴儿接触母亲阴道分泌物等传播。 (3)分娩后传播:接触母亲唾液及母乳喂养。唾液及乳汁中均查到HBsAg和Dane颗粒(乙肝病毒),母乳喂养能否传播意见不一,但HBsAg和HBeAg双阳性母亲不宜母乳喂养。 (二)输血,注射传播为HBV重要传播途径 1.输血及血制品传播:献血员HBsAg筛选后,此途径传播已明显减少,但多次受血病人阳性率明显高于一般人群。 2.静脉药瘾者HBsAg阳性明显高于一般人群。针刺、纹身、割扎等亦可引起传播。 3.其它:反复验血,多次注射,频繁的侵袭性检查和诊断措施等。 (三)破损粘膜传播 1.性传播:精液和阴道分泌物中可找到HBsAg和Dane颗粒,可通过性传播,因此乙肝为性传播疾病之一。 (1)国内性滥者HBV感染率82.18%,HBsAg阳性率21.78%,比对照组高4倍。 (2)血清HBsAg和HBeAg双阳性者,精液HBV检出率高,配偶HBV感染率66.67%。 2.口腔粘膜破损也可造成传播。 三、关于如何正确或恰当对待HBsAg携带者的入托、入学、就业、婚育等实际问题 HBsAg携带者与乙肝病人不同,他们不是病人,没有肝炎的临床症状和体征,各项肝功能化验正常。乙肝病毒主要是通过血液传播、母婴传播和性传播,不是通过正常消化道貌岸然和呼吸道传播,因此HBsAg携带者在日常工作、学习和社会活动中一般来讲不会对周围人群构成直接威胁。根据全国《病毒性肝炎防治方案》规定,HBsAg携带者除不能献血(含组织、器官)及从事接触直接入口的食品、餐具和保育员工作外,可以照常工作和学习,但要加强医学观察和随访,现就有关问题提出以下意见。 (一)关于就业问题:HBsAg携带者不能从事接触直接入口的食品、餐具的餐饮业,不能担任托幼机构保育员。最好不担任手术治疗科室的医务人员和特殊兵种人员。除此以外的其他工作均可正常就业,各部门、工矿企(事)业、工农商学兵各业、各类公司都不应拒绝接收这些人员工作,更不能因为查出HBsAg阳性而令其下岗或解雇。在工作场所不敢同室工作、不敢同坐一桌、不愿同看一份报纸、文件,不敢交谈甚至疏远、歧视、恐慌都是对HBsAg携带者缺乏认识而造成的不必要的甚至影响事业发达的偏激情绪和行为。我们希望全社会对HBsAg携带者参与工作的权利要多一份理解、多一份关心。 (二)关于入学问题:除有关餐饮、保育或上述相应专业的专科学院(技校)和特种新兵入伍不宜报考外,HBsAg携带者应享有与其他学生同样选择志愿,参加学习的机会和权利。 (三)关于结婚问题:HBsAg携带者有权结婚,但在婚前体检时应将此情况及相关的医学知识告知双方,婚前检查其配偶,如果肝功正常,抗-HBc已经阳性者,可立即批准结婚,如果乙肝病毒“二对半”五项全阴时,则应注射乙肝疫苗,待产生保护性抗体后再结婚。 (四)关于妊娠生育问题:HBsAg携带者妇女可以正常,考虑生育,此前应进行医学咨询,一方面对HBsAg携带者的身体状况进行评估,同时应了解其可能对新生儿带来的影响。无论母亲或父亲携带HBsAg,其新生儿在出生24小时内,都必须及时注射乙肝疫苗,并按0, 1, 6方案完成全程免疫。对于HBsAg、HBeAg双阳性母亲的新生儿,在出生后24小时 内最好加注乙肝高效价免疫球蛋白(由于HBIG目前已暂停生产,对这样的新生儿注射大剂量乙肝疫苗,即重组酵母乙肝疫苗每次10ug,或血源疫苗每次30ug)。 (五)关于幼儿入托问题:1991年以来,我国卫生部已把乙肝疫苗作为保护儿童免患乙型肝炎的计划免疫措施。近十年来,国内外早就有HBsAg阳性儿童对注射过乙肝疫苗儿童不再构成传播危险的安全性研究报告。所以,只要在入托幼儿及幼托机构工作人员普种乙肝疫苗的基础上,就不应拒绝HBsAg阳性的婴幼儿入托。 四、关于HBsAg无症状携带者本人应注意的一些问题 (一)从医学角度讲,HBsAg携带者体内在清除HBV的免疫机制方面确实存在一些弱点,他们应该定期进行医学观察,在生活上应避免过劳,注意劳逸结合,保持愉快心情,提高个人卫生素养,自觉防止自身血液、唾液、尿液和其他体液分泌物污染周围环境;使用并保管好个人专用的食具、刮脸刀、修面具、牙刷及盥洗用品。HBsAg携带者还应注意保护肝脏,禁酒,禁止使用损伤肝脏的药物,注意对其他疾病尤其是感染性疾病的防治,以避免进一步损伤肝脏。 (二)在医学观察及随访方面,每半年至一年应随访检查一次,自觉有异常情况时则随时就医。随访检查应包括体格检查、肝功能、血清HBV感染指示及肝脏B型超声波检查,40岁以上者应检测血清甲胎蛋白,以便及时发现病情变化及采取相应的治疗措施。 五、关于乙肝疫苗预防接种的重点对象 除对新生儿和学龄前儿童应普遍接种乙肝疫苗外,以下人群亦应作为重点对象。 (一)HBsAg携带者的配偶,乙肝患者或HBsAg携带者的家庭内密切接触者,婚前检查一方HBsAg阳性时其对方如果是乙肝病毒易感者(HBsAg、抗-HBc和抗-HBs三项均为阴性,或抗-HBsP/N<10者),均应按0、1、6月(或0、1、2月)程序接种大剂量乙肝疫苗(剂量同前)。 (二)医疗卫生人员的预防:医务人员经常要接触大量的乙肝病人携带者,在手术、注射、护理、化验、检查等过程中不可避免进接触阳性患者的血液及其他分泌物,因此感染乙肝病毒机会相对增加。这些人中的易感染者均应按0、1、6月程序接种大剂量乙肝疫苗(剂量同前)。 (三)为阻断乙肝病毒在小学生和院校、军队、运动员等青少年中的水平传播,保护青少年健康,这些人群应按0、1、6月程序接种,分别给予10-5-5μg重组酵母乙肝疫苗,用血源疫苗则分别给予30-10-10μg。 (四)其他人群:肾透析病人、同性恋者,静脉注射毒品成瘾者,职业献员,受血者和器官移植接受者在术前可按0、1、2月程序接种大剂量乙肝疫苗(剂量同前)。 对于HBsAg携带者的管理涉及到方方面面,牵动着千家万户,一定要认真对待。第一届中国消化系疾病学术周 中华医学会肝病学分会 拟定
澄清乙肝治疗中的五大“误区” 上海交通大学附属瑞金医院 感染科 史冬梅 在乙肝抗病毒过程中,很多患者常常被一些的“误区”蒙蔽了双眼,导致问题迭出,不仅延误正规治疗,而且加重了病情。在所有“盲点”中有五大“误区”兼具普遍性和代表性,乙肝患者只有跳出这些误区,才能站得高、看得远,找到乙肝治疗的“康庄大道”。 误区一: 顾虑重重,不抗病毒 面对乙肝病毒,“抗”还是“不抗”?不少乙肝患者自从听说了“抗病毒抗了不管好坏都停不下来”、“核苷酸类似物会吃了一耐药就无效”等论调以后,即使HBV DNA水平很高、肝功能出现异常,也坚决拒绝抗病毒治疗。 专家解读: 国内外所有肝炎防治指南都明确指明,只要符合抗病毒适应症且条件允许,就必须坚持抗病毒治疗。自从十多年前核苷类似物拉米夫定面世以后,就已经确认了口服抗病毒在乙肝治疗中的核心位置。口服抗病毒治疗能够有效地抑制乙肝病毒复制,延缓疾病进展。在乙肝领域内具有里程碑意义的4006研究3年试验结果发现,经过核苷类似物——拉米夫定治疗,患者发展成肝硬化的几率减少了55%,发生肝癌的风险减少了51%。最近公布的拉米夫定10年随访结果更是发现,长期规范的口服抗病毒治疗能明显改善肝组织学的状况,部分患者甚至能逆转早期肝硬化。 因此,指南推荐的抗病毒治疗是乙肝治疗的关键是建立在大量临床研究的基础上的,乙肝患者在病毒量升高,肝功不正常的时候,应该积极询问专业医生的建议,切莫错过抗病毒治疗良机,避免病情恶化。 误区二:孤注一掷,速战速决 很多患者都希望能在短期内将乙肝病毒从体内“连根铲除”,因此一听说有“特效药”、“祖传秘方”能根治乙肝,虽然心里也打鼓,但抱着“万一能治好”的心态,经不起商家的忽悠。结果不但白花了钱,还延误了治疗时机,可谓是得不偿失。还有一些患者希望能尽快治愈乙肝,认为贵药就是好药,节衣缩食,孤注一掷,想在短时间内结束战斗,结果战斗一半就没有弹药了,反而给乙肝病毒喘息之机。 专家解读: 乙肝治疗“孤注一掷、速战速决”的做法不可取,患者应该做好准备坚持长期治疗。无论是干扰素还是核苷(酸)类似物短期治疗(少于一年)停药后,大部分人的乙肝病毒水平都会出现反跳,肝脏会受到二次打击,病情也会进一步恶化。国内外很多临床医生都推荐,乙肝口服抗病毒治疗必须坚持2-3年时间,甚至更长时间。因此,在初治选药时要有长远规划,不能瞻前不顾后、孤注一掷。尽量选择疗效好,能减少肝硬化、肝癌的发生,同时需要兼顾药物的不良反应和患者自己的经济状况,目前乙肝治疗没有特效药,但口服抗病毒药抑制病毒复制的疗效是肯定的,目前可供选则的口服抗病毒药物有:拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦,这些药物的价格有差异,上市时间也有早晚,但不存在新上市的就是好药,或者贵药一定更有效的说法。患者一定要选自己能承受的药物并坚持治疗,才会取得抗病毒的效果。 误区三: 惧怕耐药,频繁换药 几年前网络上猛刮的“耐药危害”风,导致部分乙肝患者误以为:耐药就没救了。因此,在口服抗病毒治疗过程,这些病人每隔一段时间,不管HBV DNA水平下降理想与否,就会自行换用另外一种药物。有临床医生,在治疗中甚至碰到过个别病人在一年间自行将四种核苷(酸)类似物都轮了个遍,实现了口服药物的大满贯。 专家解读: 在长期治疗的过程中,所有核苷(酸)类似物都会发生耐药,耐药只是乙肝抗病毒治疗中大的一部分,通过优化治疗可以预防和管理,患者不必过度担心,医生经过十多年的临床经验积累,已经有丰富的经验和办法解决耐药的问题;患者因为害怕耐药就频繁换药不但不能降低耐药的发生,反而容易导致临床耐药的提早来临。 有一些乙肝的老患者对耐药的担心主要是源于早期在耐药管理方面的经验不足。 在10年前拉米夫定刚上市的时候,发现耐药可能会影响疗效。这也是早些年患者害怕耐药的原因。拉米夫定上市6年以后阿德福韦开始时在中国使用,因为阿德福韦的作用位点和拉米夫定完全不同, 所以当拉米夫定耐药后,临床医生推荐通过加用阿德福韦或换用阿德福韦的方式解决拉米夫定的耐药。一般是拉米夫定耐药后,加上一片阿德福韦酯,进行联合治疗;或者两药联合治疗三个月后,停掉拉米夫定,单用阿德福韦酯。2007年以前,这两种治疗方案同时存在,并驾齐驱。但是随后发表的一年半和更长时间的临床研究结果显示:联合用药比单用阿德福韦酯的疗效更好,发生远期耐药的情况非常少。 近年来的临床研究发现:拉米夫定和恩替卡韦有两个互相重叠耐药位点。如果拉米夫定耐药换成恩替卡韦药,恩替卡韦4年后的耐药比率高达40%-50%。于是2009年美国肝炎防治指南已经明确指出:拉米夫定耐药后,并不推荐换用恩替卡韦。此外,两片恩替卡韦的价格非常高,大部分中国患者都无力长期负担。即使患者短期内费力坚持,多数病人最后还会因为经济因素“败下阵来”。 2007年上市的替比夫定是拉米夫定的衍生物,它的分子结构和拉米夫定极其类似,所以替比夫定耐药后的解决方法也是要联合阿德福韦酯,而不是换药。 总之,耐药通过优化治疗可以被很好的解决。乙肝患者应目前的四种口服抗病毒药物,不管是拉米夫定或替比夫定还是恩替卡韦,只要是其中一个单药治疗出现耐药,都要加用阿德福韦,而且在治疗24周时,一发现病毒升高,就要尽早加上去,可以更好地预防耐药的发生。优化治疗主要体现在24周检测和联合治疗上,这两点掌握好了,就能发挥优化的作用,提高抗病毒治疗的疗效。 误区四:擅自做主,漏药停药 做一件好事并不难,难在一辈子做好事。同样,对部分乙肝患者来说,坚持二三个月每天吃药还算容易,但是连续两三年就比较困难。尤其是对于工作繁忙的上班族而言,隔三差五的出差、加班、应酬等状况,很容易造成“漏服。当抗病毒治疗取得阶段性胜利后,有些病人也会掉以轻心,觉得没什么问题了就会自行“停药”。 专家解读: 听专业医生的话,被称为依从性好。大量的事实证明依从性好的患者获得的治疗效果也好。医生没有让停药或减药的时候千万不能擅自做主。原因是:药物需要维持一定的血药浓度才能起到抑制乙肝病毒复制的效果,每天吃药,正是要维持这个浓度,如果吃一天,停一天,血液中药物的浓度减少,不仅不能很好的抑制病毒复制,而且还会使病毒变得“皮实”,容易导致耐药的提前发生和疗效下降。还有的患者在一两次检查后发现病毒转阴了,就自行减药停药,也会给病毒以可乘之机,卷土重来。因此在治疗过程中,乙肝患者需要良好地遵循医嘱,按时按量吃药,不漏服不停服。 误区五:害怕进展,拖延检测 鸵鸟遇到危险时,会把头埋入草堆里,以为自己眼睛看不见就是安全。不少乙肝病人在口服抗病毒治疗过程中也存在着“鸵鸟心态”,拖延或抗拒检测的行为屡见不鲜,究其原因就是害怕查出不利结果。到了检查的时间,他们往往会对自己说:“我这几天太累了,检查结果可能会不好,等休息一段时间,再去检查,那样比较能反映我平时的情况。 专家解读: 乙肝患者害怕病情恶化的心情可以理解,但是疾病恶化与否并不会以病人的意志为转移。不检测对病人而言是“眼不见为净”,但没了定期监测和随访的监控,医生就无法判断病情的变化、药物的疗效以及不良反应。一旦HBV DNA水平、肝功能等指标发生了变化,但医生没能及时调整治疗方案可能会导致病情恶化,使病人为此付出健康和经济上的双重代价。 因此,乙肝患者在口服抗病毒治疗过程中一定要坚持定期检测和随访,不能讳疾忌医、害怕检测。抗病毒开始的前三个月,每月检测一次HBV DNA水平和肝功,此后每隔三个月检查一次。 除了常规的疗效检查项目外,为了防止不良反应,服用个别药物时需要检测额外的项目,例如CK水平、肌酐等。 除此之外,定期的监测还能为预防口服核苷(酸)类似物的出现耐药提供参考和用药指导。如果患者使用的是拉米夫定等核苷类似物的单药治疗,应该在24周这个关键时间点,及时检测,如果HBV DNA水平仍呈阳性,就需要加入阿德福韦酯进行联合治疗,不仅能预防临床耐药,而且保证长期疗效。
感染乙肝病毒后,病毒在肝细胞中复制繁殖,血清中可检出与乙肝病毒感染相关的各种抗原抗体,医学上称为乙肝病毒检查(俗称两对半),常规可检出的为:表面抗原(HBsAg)、表面抗体(HB?鄄sAb)、E抗原(HBeAg)、E抗体(HBeAb)、抗核抗体(HBeAb)。其中HbsAg阳性, HBeAg阳性,抗HBc阳性,俗称大三阳;HbsAg阳性,抗HBe阳性,抗HBc阳性,俗称小三阳。乙肝大小三阳并不是规范的学术名词,但在患者中广泛流传,大三阳指乙肝病毒处于复制阶段,传染性较大,小三阳则表示病毒已基本停止复制,若乙肝病毒DNA阴性,则基本不再具有传染性。 近年来发现部分小三阳患者血清中乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)阳性,同样具有传染性,证明是乙肝病毒出现了变异株。 病毒的标志与患者的病情是不平行的,病情的轻重与肝功能的好坏一致。幼儿时期感染乙肝病毒的前数年至十余年间,病毒和机体“和平共处”,血清中表现为大三阳,肝脏的损害通常较轻,有一部分被感染者,尤其是女性被感染者,病毒可长期或终身和机体“和平共处”,称为“病毒携带者”,可以生活到50-70岁以上,没有明显症状,并不一定因肝脏疾病病故,他们主要起着传染源的作用。而更多的被感染者在13-23岁,由于机体免疫系统的成熟,能识别受感染的肝细胞而出现清除这些受感染肝细胞的反应,大量病毒被清除,而同时被感染的肝细胞也遭到破坏,此反复的清除、破坏过程,也就是机体自身的自限性愈复(自愈)过程。若干年后病毒基本清除,血清中的E抗体出现,E抗原相继消失,也就是从大三阳转成了小三阳。 遗憾的是,有2/3左右被感染者,其自身的清除反应,不能完全清除肝内潜伏的病毒,病毒的复制、清除、肝脏的修复周而复始地进行,这部分被感染者的未来,则是肝脏不同程度的纤维化,部分病人40岁左右已发展为肝硬化,甚至出现了腹水或癌变,此时尽管转成了小三阳,也仅仅表示病毒被大多清除但肝脏损害已相当严重了。 由此可见,大三阳转为小三阳若在25、30岁以前完成,对机体来说是完成了清除病毒的过程,肝脏的损害也较轻;而清除反应(肝炎持续活动,转氨酶反复升高)持续进行,则40岁前后,对大多数慢性乙肝病人来说,即使转成了小三阳,也都有了不同程度的肝纤化或肝硬化。
慢性乙型肝炎患者30岁前发生HBeAg血清学转换者预后好作者:张福奎文章来源:中国医学论坛报 我国台湾学者报告,在慢性乙型肝炎(CHB)患者中,30岁前发生HBeAg血清学转换者预后好,而40岁后发生HBeAg血清学转换者发生HBeAg阴性肝炎、肝硬化或肝细胞癌(HCC)的风险仍较高。相关论文发表于《肝脏病学》[Hepatology2010,51(2):435]杂志。 该研究显示,在483例发生HBeAg自发血清学转换时无肝硬化或HCC的患者中,218例(A组)的HBeAg血清学转换发生在30岁前,199例(B组)发生在31~40岁之间,66例(C组)发生在40岁以后。 HBeAg阴性肝炎、肝硬化和HCC的15年累计发生率随发生HBeAg血清学转换时年龄的增加而增加,A组的发生率最低(分别为31.2%、3.7%和2.1%),C组最高(分别为66.7%、42.9%和7.7%)。
2008欧洲肝脏研究学会(EASL)年会公布IDEAL研究最终结果在刚刚结束的2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上,美国约翰斯。霍普金斯大学医学院病毒性肝炎中心主任Mark Sulkowski公布了IDEAL研究最终结果。IDEAL研究结果显示,佩乐能组的应答预测性更高,复发率更低。 ◆ 聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α-2b (佩乐能)组应答预测性更高,复发率更低 ◆ PEG-IFN α-2a组实际接受了更大剂量的利巴韦林 在4月27日刚刚结束的2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上,美国约翰斯。霍普金斯大学医学院病毒性肝炎中心主任Mark Sulkowski公布了IDEAL研究最终结果。IDEAL研究结果显示,佩乐能组的应答预测性更高,复发率更低。无论是成功获得持续病毒学应答的患者,还是停药后复发或不应答者,亦或是利巴韦林减量或停药患者,PEG IFN α-2a组联合利巴韦林的实际用量都明显大于任一佩乐能组。按照美国FDA批准方案设计的IDEAL研究,累计利巴韦林的实际用量并没有偏向佩乐能组,相反却有利于PEG-IFN α-2a组。 IDEAL研究目的与设计图1 IDEAL研究设计 IDEAL研究(Individualized Dosing Efficacy vs. flat dosing to Assess optimaL pegylated inter-feron therapy)是全球第一项随机、对照、前瞻、头对头比较美国FDA批准的两种丙型肝炎治疗方案的大样本临床研究,旨在评估哪种疗法是治疗基因1型丙型肝炎的更优化治疗方案。研究共分3组:①聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)a-2b (佩乐能)标准剂量组(A组):佩乐能1.5 μg/(kg.w)联合利巴韦林800~1400 mg/d;②PEG-IFNα-2a标准剂量组(C组):PEG-IFNα-2a标准剂量(单一剂量180 μg/w)联合利巴韦林1000~1200 mg/d;③ 作为先灵葆雅对美国FDA的承诺,IDEAL研究还同时比较了佩乐能标准剂量与佩乐能小剂量1.0 μg/(kg.w)联合利巴韦林800~1400 mg/d (B组)的疗效和安全性(图1)。为了便于读者阅读,佩乐能标准剂量组(A组)简写为“佩乐能1.5组”,佩乐能小剂量组(B组)简写为“佩乐能1.0组”, PEG-IFNα-2a标准剂量组(C组)简写为“PEG2a 180组”。 IDEAL研究的主要终点为持续病毒学应答(SVR)率,次要终点包括复发率、应答预测等。 患者基线特征 IDEAL研究在全美118个主要肝病中心进行,共纳入3070 例初治的基因1型丙型肝炎患者,其中男性患者占60%,71%为高加索人,19%为非洲裔美国人,平均年龄为47.5岁,平均体重83.4公斤。在所有患者中,82%为基因1型高病毒载量[HCV RNA>6×105 IU/ml,采用罗氏COBAS TaqMan检测法,定量下限(LLQ)为27 IU/ml].11%的患者存在F3/F4级肝纤维化。3组患者的基线特征相似,无显著差异,具有可比性。 IDEAL研究结果 1. 持续病毒学应答 3组主要终点SVR率相似,佩乐能1.5 组、佩乐能1.0组和PEG2a 180组分别为40%、38 %和41%,无显著差异。意向性分析(ITT)结果显示,3组中初始利巴韦林剂量相同患者的SVR分别为40%、38 %和38% ,3组间亦无显著差异。3组坚持888原则*患者的SVR分别为70%、74%和61% . *坚持888原则指坚持PEG-IFN推荐剂量的80%以上,利巴韦林剂量的80%以上,及推荐疗程的80%以上。 2. 复发率图2 佩乐能1.5、佩乐能1.0和PEG 2a 180组的复发率 复发率是IDEAL研究的次要终点之一。有趣的是,IDEAL研究发现,虽然PEG2a 180组在治疗结束时应答率(EOTR)较高,但佩乐能组停药后的复发率更低,佩乐能1.5、佩乐能1.0及PEG2a 180组的复发率分别为24%、20%和32% (图2)。根据研究初始设计,任何指标只要相差7%以上,在95%可信区间(CI)内不包括0,就表明有显著统计学差异。佩乐能1.5、佩乐能1.0组的复发率分别比PEG 2a 180组低8%和12%,95%CI:-13.2%~-2.8%,不包含0,说明两个佩乐能组与PEG 2a 180组的复发率均有显著差异。 对复发危险因素的多元回归分析发现,丙肝复发的高危因素从高到低依次为: (1)基线病毒载量高:HCV RNA>6×105 IU/ml者复发危险明显高于基线病毒载量≤6×105 IU/ml者(P40岁患者的复发危险明显高于≤40岁患者(P
《中国丙型肝炎防治指南》 丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致 肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对 患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华 医学会有关领导的支持下,中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织 国内有关专家,按照循证医学的原则,并参照国内外最新研究成果,制订了我国丙 型肝炎防治指南。必须指出,临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医 疗资源,采取最合理的诊疗措施。因此,不应将本指南看作为一成不变的金科玉律 。现代医学的发展日新月异,新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不 断出现,本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。一、丙型肝炎的病原学 (一)HCV特点 HCV属于黄病毒科(flaviviridae),其基因组为单股正链RNA,易变异,目前 可分为6个基因型及不同亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型 ,以小写的英文字母表示基因亚型 (如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布,占 所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后,经一定时期,在感染者体内形成以一个 优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种。 (二)HCV基因组结构特点 HCV基因组含有一个开放读码框(ORF),编码10余种结构和非结构(NS)蛋白 。NS3蛋白是一种多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸 核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,均为HCV复制所必需,是抗病毒治 疗的重要靶位。 (三)HCV灭活方法 HCV对一般化学消毒剂敏感;100℃ 5min或60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等 均可灭活病毒。 二、丙型肝炎的流行病学 (一)世界丙型肝炎流行状况 丙型肝炎呈全球性流行,是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世 界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.7亿人感染HCV,每年新发丙 型肝炎病例约3.5万例。 (二)我国丙型肝炎流行状况 全国血清流行病学调查资料显示,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地抗 -HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方(3.6%)高于南方(2.9%),西南、华 东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗- HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,由1岁组的2.0%至50~59岁组的3.9%。男女间无 明显差异。HCV 1b和2a基因型在我国较为常见,其中以1b型为主;某些地区有1a、 2b和3b型报道;6型主要见于香港和澳门地区,在南方边境省份也可见此基因型。 (三)丙型肝炎传播途径 1.HCV主要经血液传播,主要有:(1)经输血和血制品传播。我国自1993年对 献血员筛查抗-HCV后,该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HC V检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV,因此,无法完全筛除HCV RN A阳性者,大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。(2)经破损的皮肤和黏膜传播。 这是目前最主要的传播方式,在某些地区,因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~9 0%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和 针刺等也是经皮肤和黏膜传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传 统医疗方法也与HCV传播有关;共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在 的经血传播方式。 2.性传播:与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。同时伴 有其他性传播疾病者,特别是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性 更高。 3. 母婴传播:抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%,若母亲在分 娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并HIV感染时,传播的危险性 增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。 部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共 用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。 三、丙型肝炎的自然史 暴露于HCV后1~3周,在外周血可检测到HCV RNA。但在急性HCV感染者出现临 床症状时,仅50%~70%患者抗-HCV阳性,3个月后约90%患者抗-HCV阳转。 感染HCV后,病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,丙型肝炎慢性化率为 50%~85%。感染后20年,儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%~4%;中年因输血感染 者为20%~30%;一般人群为10%~15%。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病 毒率较高;感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者 可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精 性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致 的有毒物质等也可促进疾病进展。 HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于肝硬化和进展性肝纤维 化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为1%~7%。上述促进丙型肝炎进展 的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较 高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降。 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代偿期肝硬化最为主要 。有报道,一旦发生肝硬化,10年生存率约为80%,如出现失代偿,10年的生存率 仅为25%。干扰素(IFN)α治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC发生率 较低,但无应答者的HCC发生率较高。四、HCV传播的预防 (一)丙型肝炎疫苗预防 目前尚无有效疫苗可预防丙型肝炎。 (二)严格筛选献血员 严格执行《中华人民共和国献血法》,推行无偿献血。通过检测血清抗-HCV、 丙氨酸氨基转移酶(ALT)严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法,提高对窗口 期感染者的检出率。 (三)经皮肤和黏膜途径传播的预防 推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者 血 液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒。 不共用剃须刀及牙具等,理发用具、穿刺和文身等用具应严格消毒。 (四)性传播的预防 对有性乱史者应定期检查,加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。 对青少年应进行正确的性教育。 (五)母婴传播的预防 对HCV RNA阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的 完整性,减少新生儿暴露于母血的机会。 五、丙型肝炎的临床诊断 (一)急性丙型肝炎的诊断 1.流行病学史:有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性 丙型肝炎的潜伏期为2~16周(平均7周),散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究 。 2.临床表现:全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热, 轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大,少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状 ,表现为隐匿性感染。 3.实验室检查:ALT多呈轻度和中度升高,抗-HCV和HCV RNA阳性。HCV RNA常 在ALT恢复正常前转阴,但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。 有上述1+2+3或2+3者可诊断。 (二)慢性丙型肝炎的诊断 1.诊断依据:HCV感染超过6个月,或发病日期不明、无肝炎史,但肝脏组织 病理学检查符合慢性肝炎,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析 ,亦可诊断。 2.病变程度判定:病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会 、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》(2000年,西安)中关于肝脏炎 症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎,HCV重叠HBV 、HIV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为重型肝炎。HCV感染所 致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表现为急性、亚 急性和慢性经过。 3.慢性丙型肝炎肝外表现:肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应 所致,包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征(sjogren syndrome)、扁平苔藓、 肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。 4.肝硬化与HCC:慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化 和HCC。 5.混合感染:HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与 HBV或HIV混合感染较为多见。 6.肝脏移植后HCV感染的复发:丙型肝炎常在肝移植后复发,且其病程的进展 速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化,出现并 发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时 HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。 六、丙型肝炎的实验室诊断 (一)血清生化学检测 ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反映肝细胞损害程度,但ALT、 AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行;急性丙型 肝炎患者的ALT和AST水平一般较低,但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋 白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少,但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化 或重型肝炎时可明显降低,其降低程度与疾病的严重程度成正比。 慢性丙型肝炎患者中,约30%ALT水平正常,约40%ALT水平低于2倍正常值上限 。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤,但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平 下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎 患者病情进展的监测指标,但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准 确分期。 (二)抗-HCV检测 抗-HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛查,也可用于HCV感染者的初筛。但 抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患 者,其敏感度和特异度可达99%,因此,不需要用重组免疫印迹法(RIBA)验证。 但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性,因此 ,HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。 (三)HCV RNA检测 在HCV急性感染期,在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到10的5次方~10的 7次方拷贝/ml。 七、丙型肝炎的病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以 及预后判断等方面至关重要。急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎 症及汇管区各种病变。但也可观察到其他的一些组织学特征,如:(1)单核细胞增 多症样病变,即单个核细胞浸润于肝窦中,形成串珠状;(2)肝细胞大泡性脂肪变 性;(3)胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润,甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损 毁,小叶间胆管数量减少,类似于自身免疫性肝炎;(4)常见界面性炎症。 八、抗病毒治疗目的和药物 (一)抗病毒治疗的目的 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV,以改善或减轻肝损害、阻止 进展为肝硬化、肝功能衰竭或HCC,并提高患者的生活质量。 (二)抗病毒治疗的有效药物九、抗病毒治疗的适应证 只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 (一)一般丙型肝炎患者的治疗 1. 急性丙型肝炎:IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,如 检测到HCV RNA阳性,即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方 案,建议给予普通IFNα 3MU,隔日1次肌肉或皮下注射,疗程为24周,应同时服用 利巴韦林800~1000mg/d。 2. 慢性丙型肝炎:(1)ALT或AST持续或反复升高,或肝组织学有明显炎症坏死 (G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者,易进展为肝硬化,应给予积极治疗。(2) ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻,应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对 已有明显纤维化(S2、S3)者,无论炎症坏死程度如何,均应给予抗病毒治疗;对 轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者,可暂不治疗,但每隔3~6个月应检测 肝功能。(3)ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道,用普 通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果,因而不主张应用IFNα治疗。但 最近有研究发现,用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其 病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,对于ALT正常或轻度升高的丙 型肝炎患者,只要HCV RNA阳性,也可进行治疗,但尚需积累更多病例作进一步研 究。 3. 丙型肝炎肝硬化:(1)代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者,尽管对治疗 的耐受性和效果有所降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝功能衰竭和HCC等并发 症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗。(2)失代偿期肝硬化患者,多难以 耐受IFNα治疗的不良反应,有条件者应行肝脏移植术。 4. 肝移植后丙型肝炎复发:HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后,HCV感染 复发率很高。IFNα治疗对此类患者有一定效果,但有促进对移植肝排斥反应的可 能,可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。 (二)特殊丙型肝炎患者的治疗 1. 儿童和老年人:有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研 究结果显示,IFNα单一治疗的SVR率似高于成人,对药物的耐受性也较好。65岁或 70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗,但一般对治疗的耐受性较差。因 此,应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者 的意愿等因素全面衡量,以决定是否给予抗病毒治疗。 2. 酗酒及吸毒者:慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制,加剧肝损害,从而 加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性 、耐受性和SVR率均较低,因此,治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。 3. 合并HBV或HIV感染者:合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的 进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者,先给予抗-HCV治疗;对于两种病毒均呈 活动性复制者,建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV,对于治疗后HBV DNA仍持续 阳性者可再给予抗-HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究,以确定最佳治 疗方案。 合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展,抗-HCV治疗主要取决于患者的CD4+细 胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒 治疗(HAART)指征者,应首先治疗HCV感染;正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2 或S3的患者,需同时给予抗-HCV治疗;但要特别注意观察利巴韦林与抗-HIV核苷类 似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴 细胞<2×108/L),应首先给予抗-HIV治疗,待免疫功能重建后,再考虑抗-HCV治 疗。 4. 慢性肾功能衰竭:对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者,不 应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行 肾移植的患者),可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的 患者可发生严重溶血,因此,一般不应用利巴韦林联合治疗。 十一、抗病毒治疗应答的类型及影响因素 十二、慢性丙型肝炎治疗方案 治疗前应进行HCV RNA基因分型 (1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以决定抗 病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。 HCV RNA基因为1型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者,可选用下列方案 之一:1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案 2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案3. 不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案 (三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗 对于初次单用IFNα治疗后复发的患者,采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦 林再次治疗,可获得较高SVR率(47%,60%);对于初次单用IFNα无应答的患者,采 用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗,其SVR率较低(分别为12%~ 15%和34%~40%)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患 者,可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。 十三、抗病毒治疗的不良反应及处理方法十四、丙型肝炎患者的监测和随访 (一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测 1. 治疗前监测项目:治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及 尿常规。开始治疗后的第1个月应每周检查1次血常规,以后每个月检查1次直至6个 月,然后每3个月检查1次。 2. 生化学检测:治疗期间每个月检查ALT,治疗结束后6个月内每2个月检测1 次。即使患者HCV未能清除,也应定期复查ALT。 3. 病毒学检查:治疗3个月时测定HCV RNA;在治疗结束时及结束后6个月也应 检测HCV RNA。 4. 不良反应的监测:所有患者在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3~6个月 检测甲状腺功能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能。 对于老年患者,治疗前应做心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态,尤其 是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应停药并密切防护。 十五、提高丙型肝炎患者对治疗的依从性
2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播,随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播。
肝硬化是消化内科的常见病,占消化内科住院病人的很大一部分。在中国,肝硬化的主要治疗手段还是药物。但要明确的是,消化科治疗肝硬化的主要目标是各种各样的并发症,其中最主要的并发症是上消化道出血、肝性脑病、腹水、电解质酸碱平衡紊乱等。说是治疗,其实叫抢救更加合适,因为对于失代偿的肝硬化病人,这些并发症都有可能在短时间内夺取患者的生命,即便度过并发症的危险期,肝硬化病人大多数寿命也不会太长,偶尔有肝硬化病人从诊断到死亡二十年以上的,我也见过几个,但这些病人的肝硬化诊断往往存在疑问。肝硬化病人就像走在一个终点已知,坎坷不平的小路上,有些人能够走完这不算长的路程,有些则不小心摔倒在坑坑洼洼里就再也起不来了。内科医生,或者说各种针对肝硬化并发症药物和介入手段,只不过是帮助病人从坑坑洼洼里爬出来,或者尽量避开崎岖不平的地方。能够将终点设置到和正常人相仿,目前可能只有肝移植一种方法。 尽管如此,当一个肝硬化病人来就诊时,我们仍然要给他用“治疗”肝硬化的药物。尤其是中国,所谓治疗肝硬化的药物更是五花八门。大体可以分为这么几类: 第一类、抗病毒药物。因为中国人的肝硬化大多是乙型肝炎后肝硬化,所以抗病毒治疗主要是针对乙型肝炎病毒。因为中国的乙型肝炎病人大多分给感染科或者肝病科治疗,作为消化科医师很少接触乙型肝炎病毒的治疗问题。这方面也没有多少经验。除了干扰素以外,目前有很多核苷类似物。干扰素在中外指南上都不能用于肝硬化的病人。所以肝硬化病人使用的抗病毒药物绝大多数是核苷类似物,比如拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦等等。由于这些药物上市比较新,临床使用还不到十年时间,最早的拉米夫定在中国批准上市是1999年,尽管国内外多数临床试验报告都支持他们的应用,但不要忘了这些临床试验都是由厂家赞助的。笔者倒是确实见到过服用拉米夫定效果显著的,但从来没有亲自做过大样本的随机对照试验。并且这些药物的耐药问题,服用疗程问题都没有定论。最重要的一点,抗病毒药物只能减缓肝脏的破坏,却无法逆转肝硬化。有两个例子可以帮助人们理解这一点,一个是我经常给病人举的疤痕的例子,皮肤上小的伤痕可以完全消失,但如果严重的伤痕,所形成的疤痕是不可能消散的。还有一个是一位老主任对病人作的解释:如果是一个略微缺水的苹果,你赶紧采取点措施可能还有得救,如果是一个已经风干了的苹果,任何方法都不可能使其复原了。 第二类、属于治疗肝硬化并发症的药物,按照我的理解属于急救药物。比如帮助肝硬化患者腹水减少的利尿剂、治疗上消化道出血的血管收缩药、治疗肝性脑病的药物等等。这些药物有便宜的,也有昂贵的,有用了很长时间的,也有刚刚才开始推广的。只要严格掌握适应症,使用药物减轻腹水,治疗急性上消化道出血是安全有效的。当然不可能所有患者都有效,比如有的患者腹水即使将利尿剂用到最大量,多种利尿剂联合应用也没用,这种称之为难治性腹水的治疗相当困难,其中有一部分患者是因为肝硬化病人伴随的功能性肾衰,是由于肝硬化病人多种血管活性因子和血流动力学紊乱造成的肾功能不全。至于最常见的也是最惊心动魄的上消化道出血,药物治疗有便宜的也有昂贵的。经典的就是垂体后叶素,非常便宜,哪怕是自费的穷人也能够用得起,效果也是显著的,但是偶尔有一些缺点,因为这种药物是通过作用于血管使血管收缩从而起到止血的效果,但是由于特异性较差,不仅作用于医生希望它发挥作用的胃肠道血管,同时还作用于外周和心脏的血管,因此有冠心病或者潜在冠心病的病人,使用它有可能诱发心肌梗死。不仅如此,它还能够促进胃肠道的蠕动,所以有相当多的病人使用时会不停的排泄稀便,同时伴有腹痛,比较痛苦。最后一点垂体后叶素的剂量调整相当麻烦,需要慢慢加量和慢慢减量,因为治疗消化道出血的垂体后叶素在点滴中浓度比较高,每分钟的入量又相对较低,即所谓“高浓度、低剂量”,每次调整剂量时护士或医生都要盯着液体的低速,数着秒表来调整。目前国内外很多医院大部分采用生长抑素及其类似物治疗肝硬化病人门脉高压造成的上消化道出血。它的作用机理也是通过收缩内脏血管,抑制胃肠道蠕动起到止血的效果,但是相对垂体后叶素作用部位特异,所以副作用比较少。 这里要提一下白蛋白的应用。以往以及现在很多医生认为低白蛋白血症和门脉高压是肝硬化腹水的两个主要原因,所以对于严重低蛋白血症的腹水病人,应用利尿剂的同时积极补充白蛋白被认为是一种常规的治疗手段。但是近些年来的研究认为,这种说法并没有确凿的证据。由于白蛋白价格较贵,并且属于从人体血液中提取出来的东西,再加上中国人的进补文化,白蛋白一度被认为是大补的东西,笔者甚至遇到过某领导干部自觉身体较虚,托关系伪造低蛋白化验单补上一瓶白蛋白的怪事。甚至某些医生也认为白蛋白是所谓的大补之药。其实白蛋白的主要作用是保持体内的胶体渗透压,以调节血管内外的液体平衡,在他的主要生理作用中,没有所谓的营养价值。肝硬化病人由于肝脏合成能力下降,很多伴有低蛋白血症。所以对肝硬化病人,尤其是伴有腹水者,补充白蛋白一直是教科书上的经典内容。但在2006年发表在国际著名胃肠病学杂志《Gut》上的肝硬化腹水治疗指南上,只字未提白蛋白的应用,对于肝硬化的腹水形成机制,也主要是两条:门脉高压和水钠潴留。第七版以前的《内科学》一直是门脉高压和低蛋白血症,第七版改为胶体渗透压下降,但主要意思还是低蛋白血症。也许这还是一个处于争议之中的问题。然而想要国内医生改变肝硬化腹水补充白蛋白的惯性思维,这不仅仅是一个专业知识的问题,恐怕还有国内医学伦理的考量。如何说服反复就诊、久病成医的病人,大多数人都在用,他也曾经经常用的昂贵的白蛋白居然可能无效,这对患者和病人都是很难接受的。恐怕连教科书的编写者也感到为难。 第三类、众多所谓保肝和抗肝纤维化的药物。不管是中国医院住院的常规静脉用药,还是门诊的口服药,所谓的保肝药都是用量和花费巨大一种药物。医生每天都在开,病人每天都在吃,谁都没有觉得有什么问题。甚至病人会主动向医生提出能否给加点保肝药。这其中有所谓的西药,有中草药和中成药,有很便宜的普通甲类药,有略微贵一些的医保乙类药,还有不少非常昂贵的自费药。不管是哪类药,有一点是明确的,至今没有一种是经过了严格的随机对照双盲检验证明确实有效的。有些稍微严格的试验发现这些所谓的保肝药至少对肝硬化病人延长生存期没有帮助。国内倒是有不少宣称某种保肝药有效的论文发表,但这些论文的作者很多就是他们宣布有效的药物的研发和生产者,或者是受研发和生产者的资助进行所谓的研究。仔细阅读这些论文,发现很多根本没有遵循随机对照的原则,试验组和对照组的病情没有可比性(大部分情况下试验组的病情要轻一些,这样自然治疗效果似乎要好于对照组),观察的指标要么是患者的主观感受,要么是特异性、敏感性以及重复性均不好的检验指标。很少有国际公认的价值较高的生存期,死亡率,致残率,病理变化等指标的观察。尤其是有些中医专业期刊上的文章,经常稀里糊涂的就出来一个治愈率,大概中医对治愈这个医学术语有自己的解释。曾经在网上碰到过一个暗示自己比西医高明的中医,他对治愈的理解就是患者自己感觉好了。所谓的抗纤维化药物也基本上仍属于捕风捉影的阶段,目前很多所谓抗纤维化治疗的观察指标是血清中的纤维蛋白代谢相关的分子,这些分子的血清浓度和实际肝纤维化的相关性,还不能得到证实,拿还不确切的指标来评价疗效,有点星际迷航的感觉。
重症肝炎的诊断与治疗§1. 概念病毒性肝炎发生急性肝衰竭(acute hepatic failure)称为重型肝炎。急性肝衰竭的定义是迅速发生的严重肝功能不全,凝血酶原活动度降低至40%以下,血清胆红素迅速上升而ALT迅速下降(酶 -疸分离)、胆碱脂酶活性显著降低。在发病10日内出现明显肝性脑病的急性肝衰竭,称为暴发性肝衰竭(急性重型肝炎),在发病10日至8周出现明显肝性脑 病的急性肝衰竭,称为亚暴发性肝衰竭(亚急性重型肝炎)。慢性活动性肝炎、乙肝表面抗原携带者或肝硬化基础上出现类同亚急性重型肝炎临床表现的病例,我国 学者称为慢性重症肝炎。§2. 病因FHF最见的病因是肝炎病毒感染所致,其次为药物性或中毒性,其它病因罕见。FHF的病因一般分为①感染;②药物、毒物等化学物质;③肝缺血缺氧;④代谢异常;⑤其它。急性甲型引起的FHF约为0.1%~0.01%,1988年上海甲肝暴发流行时,在发病的数万名患者中,22例为FHF。急性戊型肝炎的流行病学与 急性甲肝相似,但它引起的FHF较甲型多见。我国新疆地区1986~1988年曾有戊肝流行,在有临床与病原学研究的199例中,16例为急性FHF (8.04%),全部均有肝昏迷,孕妇17例中,发生重肝者6例(35.3%),非孕妇68例中,发生重肝者2例(2.9%),这提示孕妇感染HEV后病 情重,发生FHF者远较非孕妇多。HBV单独感染及与HDV协同感染引起的FHF及亚暴肝,据国外报告,分别占25%,60%及65%。现已确认HBV与 HDV协同感染患者发生FHF的危险性比单纯HBV感染者要高的多。在欧洲所见的FHF及亚FHF患者,由HCV引起者占23~44%。此外,非肝炎病毒 为CMV和HSV与HBV协同感染亦可致FHF。§3. 病理急性重型肝炎组织学上分坏死型和水肿型。㈠坏死型:以急性大块坏死为特点,坏死的新旧程度一致,肝细胞溶解消失,仅存小叶周边残存少量肝细胞,肝窦扩张、充血,炎症细胞稀疏,可见较多嗜中性白细胞浸润,早期肝小叶网状支架及门管区结构保存,残存肝细胞及小胆管有胆汁瘀积。㈡水肿型肝实质除有灶性坏死外,更突出的是肝细胞广泛呈极显著的气球样变,相互挤压,形成植物细胞样。亚急性重型肝炎 可见新旧不等的亚大块、大块坏死和架桥样坏死,坏死区淋巴细胞等浸润密集,网状支架塌陷,有明显的门管区集中现象,小胆管大量增生,残存的肝细胞增生成团,肝细胞及小胆管显著淤胆,肝组织结构高度变形。慢性重型肝炎在慢性活动型肝炎或肝硬化的基础上继发性亚大块或大块肝坏死者,即新鲜亚大块或大块坏死有慢性陈旧病变的背景。炎症细胞浸润密集,淤胆显著,肝组织结构高度变形。§4. 发病机理FHF发生于特异性免疫亢进的个体。强烈的T细胞毒反应,迅速破坏大量HBV感染的肝细胞;或由于早期产生大量特异性抗体充斥门静脉血,在肝血窦与 肝细胞释放的HBV特异性抗原结合成免疫复合物,沉积于肝细胞血窦面,激活补体,导致肝脏局限性第三型超敏反应(Arhus),破坏大量肝细胞。在此基础 上,由于肝内屏障受损,肠源性内毒素侵入体循环而形成内毒素血症。内毒素可激发Shwartzman反应,促进肝实质缺血性坏死,还可刺激单核巨噬细胞释 放a-肿瘤坏死因子(TNFa )、IL1和白三烯(Leucotrienes)等细胞因子,能直接或间接促进肝细胞损害,HBV感染的肝细胞先受TNF致敏后,对TNF溶解细胞作用敏 感性增强。由于本病IFN生成很少,不能建立抗病毒状态,大量肝细胞被感染并大量被TNF破坏。这此原发和继发因素共同导致急性大块肝坏死。TNF也与本 病晚期发生多器官衰竭有关。(所谓二次打击的发病机制)。§5.临床特点FHF实际上是多脏器功能衰竭(MOF),故其临床表现相当复杂。⑴ 一般症状 FHF起病酷似急性肝炎,但也有与其不同之处,全身乏力极度明显,且进行性加重,常卧床不起,生活不能自理,反映了全身能量代谢障碍。现有研究证明: FHF血清中以检出一种Na-K-ATP酶的抑制因子,它除影响细胞内外电解质分布异常外,必然影响细胞的能量代谢。另有人认为,由于神经肌肉间的信息传 递失常,也是极度乏力原因之一。⑵消化道症状 消化道症状不断加重,食欲低下,甚至发展为厌食、频繁恶心,呕逆或呕吐,腹胀甚或发展为鼓胀。黄疸出现后,消化道症状不仅不为之缓解,而且日趋加重,这是 与一般急性黄疸性肝炎显然不同之处。消化道症状加重有多种因素,但最为重要的是全身中毒症状的反应。FHF患者偶见剧烈腹痛,酷似外科急腹症,有时误诊为 胆囊炎,但无外科急腹症的体征,这种腹痛发生的原因,与伴随的胆道运动障碍有关,肝胆同属一神经节支配,大块肝坏死时,神经反射失常,大多表现为胆道运动 失弛缓,从而发生剧烈腹痛。⑶黄疸 黄疸前驱期后,在一般急性肝炎,黄疸徐徐上升,每日上升的幅度,一般低于10umol/L,但在FHF患者黄疸出现后呈迅速上升,每日上升的幅度往往超过 34~51 umol/L。正常肝脏对胆红素清除有很大的储备能力,即使在急性溶血很明显时,其血清胆红素一般也不超过85umol/L,但FHF患者,由于肝细胞广 泛坏死,清除正常胆红素代谢的储备能力急剧下降,故短期内黄疸急剧上升。偶见FHF无明显黄疸时,即出现意识障碍,常误诊为精神病,或于尸检时,才发现明 显黄疸。⑷肝臭与肝脏缩小 在未出现意识障碍时,FHF患者常呼出一种特征气味,叫做肝臭,这是由于含硫氨基酸在肠道被细菌分解生成硫醇,不能被肝脏代谢而从呼气中排泄所致。肝脏进行性缩小提示肝细胞已呈广泛溶解坏死是FHF预后不良的体征,难以叩出浊音界的患者罕见存活者。⑸肝性脑病 这是FHF必具有的临床表现之一。肝性脑病分为四期:Ⅰ期(前驱期) 轻度性格改变和行为异常,如欣快,激动或沉默寡言。常无神经系统体征,脑电图正常。Ⅱ期(昏迷前期) 以睡眠障碍、行为反常和精神错乱为主。计算、定向及理解力减退。神经系统体征明显,如腱反射亢进、肌张力增强、踝阵挛及Babinski征阳性,出现肝臭/和扑翼样震颤。脑电波呈普遍慢波。Ⅲ期(昏睡期) 以昏睡和严重精神错乱为主,各种神经系统体征持续或加重。或神志不清但能唤醒,脑电图异常。Ⅳ期(昏迷期)神志完全丧失,不能唤醒,对各种刺激失去反应,瞳孔常散大,肌张力降低,常出现过度换气。§6 诊断1990年我国学者制定了重型肝炎的诊断标准:⑴ 急性重型肝炎 以急性黄疸性肝炎起病,2周内出现极度乏力,消化道症状明显,迅速再现Ⅱ度以上的肝性脑病,凝血酶原活动度低于40%,排除其它原因者。肝浊音界进行性缩小,黄疸急剧加深;黄疸很浅,甚至尚未出现黄疸,但有上述表现者均应考虑本病。⑵亚急性重型肝炎以急性黄疸性肝炎起病,15天至24周内出现极度乏力,消化道症状明显,同时凝血酶原时间明显延 长,凝血酶原活动度低于40%,并排除其它原因者。黄疸迅速加深,每天上升>17.1 umol/L,或血清胆红素大于正常值10倍,首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者,称为脑病型(包括脑水肿、脑疝等),首先出现腹水及其相关症侯(包括胸水等) 者,称为腹水型。⑶慢性重型肝炎其发病基础有:①慢性肝炎或肝硬化病史;②慢性乙型肝炎病毒携带史;③无肝病史及无HBsAg携 带史,但有慢性肝病体征(如肝掌、蜘蛛痣等),影像学改变(如脾脏增厚等)及生化检验改变者(如丙种球蛋白升高、白球蛋白比值下降或倒置等);④肝穿刺检 查支持慢性肝炎;⑤慢性乙型或丙型肝炎,或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其它病毒感染时要具体分析,应除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急 性或亚急性重型肝炎。慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎,随着病情发展而加重,达到重型肝炎诊断标准(凝血酶原活动度低于40%,血清总胆红素大于正常10倍)。为便于判定疗效及估计预后,亚急性重型和慢性重型肝炎,可根据其临床表现分为早、中、晚三期:①早期: 符合重症肝炎基本条件,如严重乏力及消化道症状,黄疸迅速加深,血清胆红素>正常10倍,凝血酶原活动度低于40%>30%,或经病理证实。但未发生明显的脑病亦未出现腹水。②中期有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水、出血倾向(出血点或瘀斑),凝血酶原活动度低于30%>20%③晚期 有难治性并发症如肝肾综合征、消化道大出血,严重出血倾向(注射部位瘀斑等),严重感染,难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿、凝血酶原活动度低于20%。§7 鉴别诊断一.深度黄疸的急性肝炎 血清胆红素在171umol/L,但全身中毒症状如乏力、全身不适及消化道症状较轻,肝脏不缩小,无腹水及出血倾向,PT延长不超过对照值3秒,PTA在正常范围或略低于正常值。二.淤胆型肝炎症状轻而黄疸深,ALT增高,PTA正常,血清胆红素增高以直接胆红素为主。AKP、胆固醇和胆汁酸浓度异常升高。因淤胆而致肝肿大。三.妊娠急性脂肪肝 本病主要发生于妊娠晚期(26~40周),绝大多数发生于初产妇,但亦可见于经产妇。常以消化吸收道症状开始,继之发热,全身不适。亦有高血压、下肢浮肿 及蛋白尿类似先兆子痫,数日后出现黄疸、神志不清或昏迷腹水等,其特征性改变是黄疸虽深,但尿胆红素可阴性。B超声检查可见脂肪肝波型。四.药物性肝损害药物性肝损害,严重者可致急性或慢性肝坏死。导致药物性肝损害的常见药物有四环素、扑热息痛及利福平等。详细询问病史及服药史有助于鉴别诊断。五.化学性毒剂致肝坏死化学性毒剂有碱、砷等制剂,曾有服灭药、DDV等引起肝坏死及中枢神经系统症状而误诊为重症肝炎者。六.其它如毒蕈中毒,急性溶血性黄疸致脑水肿昏迷,低血糖昏迷者亦须鉴别。§8 治疗重症肝炎的营养管理重症肝炎由于多器官衰竭(MOF),内环境严重紊乱,营养不足问题突出,又反过来影响肝细胞再生。㈠ 营养学原则 国外重症肝炎患者均存在肝性脑病,营养维持主要通过静脉。据估计FHF患者大致与术后患者相似,处于轻度分解亢进的代谢状态,每日氮需要约 0.2g/KG,以每克氮相当于175千卡计每日热量为35千卡/KG。以成人体重60KG计,中心静脉营养供给葡萄糖相当于2100千卡,如出现高热感 染高分解状态时,宜进一步增加热量。㈡不同类型和病期重症肝炎的营养管理1.急性重症型:此型不存在Ⅱ度以上肝性脑病,意识状态基本正常,营养管理以食物疗法为主,基本原则为高蛋白和高热量摄入,热量为354千卡/KG,氮为0.2g/KG (相当于蛋白1.3g/KG)。食欲低下者可予以外周血管输液,但应注意如输液中热量过高可抑制食欲,宜适当减少。本型中约30%患者可发展为重症肝炎, 肝性脑病的预防措施较为重要,如予以乳果糖或硫酸新霉素以调整肠道菌丛,同时监测意识,精神及血氨水平。疑有肝性脑病时暂停进食,建立中心静脉通道和以葡 萄糖为主的输液疗法。2.重症肝炎急性型本型常见血中氨基酸显著增高,应予以葡萄糖为主的输液疗法而无氮质负荷,热量从25千卡/KG,以胰岛素调整血糖浓度。在血浆交换或血液透析滤过后测氨基 酸分析,如氨基酸浓度低,即可输入氨基酸制剂;如BCAA呈低值,而AAA呈高值,可予以BCAA制剂;如BCAA和AAA均呈低值,可予以BCAA制剂 加复合氨基酸制剂。一般从小量开始,在监测血氨及肝性脑病的同时逐渐增加。3. 重症肝炎亚急性型本型营养管理方法与缓发肝衰竭相似。为此应检查热量和氮的摄入,此期患者因感染致死者多见,良好的营养状况是预防感染的重要基础。4.急性肝功能不全恢复期 此期由于肝细胞再生明显,营养学上处于高代谢状态,表现为热量需求多,蛋白分解代谢较旺盛。因此,尽可能进食高蛋白、高热量饮食。然而,在住院期间活动减少情况下长此下去则可引起脂肪肝,故有必要注意控制体重。FHF发病机理复杂而又累及多脏器功能衰竭,故多强调综合治疗。加强护理,密切监测病情。㈠一般支持疗法每日静滴10%葡萄糖液1500~2000ml,内加能量合剂和大剂量维生素C,酌情每日或2~3日输注新鲜血浆、全血或白蛋白。新鲜血浆和全血可补充凝血因子,提高调理素水平,有利于预防出血和继发感染。㈡维持内环境平衡 特别注意纠正低血糖、低血钾、低血钠及碱中毒等。自从血气分析应用于临床以来,发现FHF患者的酸碱十分复杂,不同时期有不同的失衡的类型多见;一般仅在 晚期始有代谢性酸中毒出现。FHF出现代碱的原因有:1.疾病本身的因素:①最初为呼碱,由于PH升高使肾脏排H+吸钠作用减弱,排K+吸Na作用加强,大量K+从尿中排出,加之继发性醛固酮增加,更使K+丢失,造成低钾性碱中毒;②患者严重呕吐,可致K+、Cl-大量丢失,导致低Cl-性碱中毒。2.医源性因素:①利尿剂使用不当,即使保K+与排K+利尿剂同时应用,但由于排K+排Cl-作用强于保K+保Cl-作用,故仍以排K+排Cl-为主,肾脏排Cl-同时亦排H+而增加对HCO3-回吸收。②应用葡萄糖、胰岛素而钾盐补充不够充足时,易致低钾性碱中毒。③不适当地使用碱性药物,如谷钠、谷钾等;此外临床医师仅凭CO2CP降低而误为代酸误用NaHCO3治疗即可造成代碱。④限制NaCl饮食和输入可导致或加重代碱。代碱的治疗:1.给予25%精氨酸40~80ml/日。可直接补充H+,又可补Cl-和精氨酸对纠正低氯、降低血氨、促进昏迷患者苏醒有效。2.给予15%氯化钾溶液,此药含K+,此浓度高,对低K+低 Cl-性碱中毒最为理想,用量每日3~6g,如患者已有低钾血症存在,可将剂量增加到8~9g,可分别从胃肠道和静脉给药。3.氯化钙的应用:每克CaCl2含钙18mmol/L,Cl-9mmol/L,有手足搦搐症者更宜此剂,剂量每日5%CaCl230~60ml加入500~1000ml液体中静滴,连用数日,直到碱中毒纠正。代谢性酸中毒治疗代酸发生于危重患者的晚期,多数为复合型酸碱失衡,血气变化多表现为多样性。当PH<7.25时,始可考虑用计算值的1/3~1/2碱性液纠正,有肝性昏迷者用谷氨酸钠,有低Cl-低Na+者用NaHCO3较妥。需强调的是如患者一旦发生代酸PH急骤下降时,可致致命性高血钾症,使患者心跳骤停。低钠血症治疗:往往是低钠与低氯同时存在,当血钠<120~125mmol/L,并有低氯血症者,可用3~5%氯化钠溶液静滴,每日给200~300ml,给药后立即从静脉给一次利尿剂,一般用2~3天即可。㈢抗肝细胞坏死,促进肝细胞再生⒈胰高糖素/胰岛素疗法 有促进肝细胞再生、降低血氮,纠正氨基酸失衡之效。用法是胰高糖素1mg,胰岛素10u,加于10%葡萄糖静滴。⒉前列腺素E1(PGE1)可 提高肝细胞内cAMP水平而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏,可抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF,从而保护肝细胞;可通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对 DNA合成的阻遏,促进肝细胞再生,并可拮抗血栓素,扩张小血管,改善肝、肾循环,降低肝肾综合征发生率。用法为每日100~200ug,溶于10%葡萄 糖内,缓慢静滴。⒊肝细胞生长因子(HGF)通过刺激DNA合成而促进肝细胞再生,并可抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF。用法为80~200mg,稀释于10%葡萄糖内静滴。㈣免疫调节治疗对重肝实行免疫调节治疗一直是兴趣存在。过去大多数以超敏反应及特异性体质所致的过强免疫反应解释重肝的发病机制。目前多数学者支持两次损伤学说,一是由病毒直接或间接(免疫反应)所致的原发性损伤,二是内毒素——细胞因子轴——肝损伤学说为核心的继发性损伤。⒈免疫抑制疗法 肾上腺素重肝早期应用。选择发病时间早、病情进展迅速,包括出现肝性脑病Ⅰ°~Ⅱ°,估计一般对症支持疗法难以控制其发展,而尚未见腹水、感染及大出血等 并发症者。剂量和疗程:神志清醒者采用强的松40~60mg/日,对神志不清者采用地塞米松20mg/日,充分显效(脑病消失,黄疸明显减退,精神食欲好 转等)后逐渐减量(强的松龙每周减5mg)。此外,国内外还有以秋水仙碱治疗重肝的报道。基方法是先以大剂量激素,继以或同时予以秋水仙碱,然后逐步撤除 激素,而保留秋水仙碱,它可起到激素的作用,又可避免激素致继发感染及出血等作用。重肝晚期,鉴于众所周知的副作用,若病情缓和,或已出现Ⅲ°肝性脑病或 腹水,尽量不用此药。⒉免疫增强剂:包括胸腺素,转移因子,免疫核醣酸,左旋米唑,IL-2,LAK细胞及CD3NK细胞等,近年较为重视的有胸腺素α1,即日达仙。有报道该制剂能降低LSP,TNF,IL-2R,IL-6,CD8+T细胞水平,而提高IL-4,CD4+T细胞水平,提示可降低多种神经炎性介质水平,据报道日达仙治疗重肝存活率可达73%。国内多采用胸腺肽治疗,用法:80~200mg/日,溶于葡萄糖内静滴,用药前先做皮肤过敏试验。㈤病因疗法近年来国内外不少学者提出,鉴于大部分重症肝炎乙型肝炎患者有不同程度的病毒复制,宜进行抗病毒治疗。一般主张根据HBVDNA定性/定量结果进行,选择药物有IFNα,拉米夫定、泛昔洛韦及膦甲酸钠等。IFNα是最早用于重症肝炎的抗病毒药,虽然有少数有效报道,但随着国内外临床应用增多,使用后病情加重恶化者较为常见,加上IFNα本身副作用明显,故多数学者不主张单用IFNα。拉米夫定为核苷类似物抗病毒药,以抑制HBVDNA复制为特长,而对HBsAg转阴效果较差,同时副反应较IFNα为低,这此特征使之似乎更运用于 重症肝炎。据称单独与胸腺素α1合用于重症肝炎获良好疗效,但也有用后反而加重者由于本药临床应用的时间不长,对其疗效有待进一步评价。膦甲酸钠为非核苷类广谱抗病毒药,商品名为可耐。基础及临床研究表明膦甲酸钠具有良好的抑制HBV复制作用,体外实验还发现对免疫亢进还有抑制。瑞 典学者用可耐治疗8例乙型暴发性肝炎,其中4例合并丁肝,静滴14天,结果6例存活并完全恢复。王宇明等对血清胆红素≥171umol/L的高黄疸慢性肝 炎重型10例及慢性重型肝炎3例患者,进行了可耐静滴治疗,2.4克/日,疗程28日,结果HBeAg阴转率为60.0%(6/10)HBVDNA阴转率 为69%(9/13);其中3例慢性重型肝炎HBVDNA阴转率为33.3%(1/3),为避免反跳,疗程结束后继以拉米夫定治疗,一例治疗中出现一过性 血清尿素氮和肌酐增高,停药后恢复;3例患者均恢复。考虑到重症肝炎不宜使用IFNα,可耐和拉米夫定均可作为抗病毒药物的选择。㈥防治肝性脑病⒈降低血氨 每日蛋白摄入量应低于0.5g/KG。口服氟哌酸抑制肠菌繁殖,减少氨的产生,用法为0.2g,日3~4次。口服乳果糖浆,通过降低肠腔的PH值而抑制肠 菌产氨及氨的吸收,用法为25g,日3~4次。或用适量生大黄泡开水口服,使病人保持轻泻状态,以减少氨的吸收。谷氨酸盐包括谷氨酸钾、钙,在体内与氨结 合形成无毒的谷氨酰胺而排出。但该药不易透过血脑屏障,易碱化血液,反而加重肝性脑病,目前趋于不用。氢氯精氨酸通过鸟氨酸循环降低血氨,但急性肝衰竭时鸟氨酸循环中的酶类活性减弱,解氨的作用有限,但可用其纠正碱中毒。用法5~10g,溶于液体内静滴。乙酰谷酰胺 易透过血脑屏障,在脑内分解出谷氨酸,再与氨结合成谷氨酰胺而排出。用法为400~800mg,溶于液体中静滴。阿波莫斯(雅博司) 为门冬氨酸鸟氨酸,可直接参与并促进尿素循环,激活尿素合成过程中的关键酶,有效清除血中有毒的氨。⒉对抗假性神经递质左旋多巴可通过血脑屏障,经多巴胺脱羧酶作用变成多巴胺,再变成去甲肾上腺素(真性神经递质),取代假性神经递质。用法为首剂100mg,静滴,以后每12小时递增100mg,可达300~400mg。维生素B6可使左旋多巴在血中脱羧过快,故禁同用。⒊纠正氨基酸失衡补充富含支链氨基酸溶液,不仅可使血浆支链氨基酸与芳香氨基酸的比例恢复正常,抑制芳香氨基酸入脑,而且可以补充营养。用法为每日250~500ml,静滴。㈦防治脑水肿 脑水肿、脑疝是肝性脑病的直接死因。预防措施主要是限制水的输入量。治疗常用20%的甘露醇或25%的山梨醇,每次1~2g/kg,加压与半小时内输入, 每4~6小时一次,可以单用或与50%葡萄糖液100ml交替,使用。并发肝肾综合征时,为防血容量过高宜改用速尿静注,速尿还可抑制脑脊液分泌。㈧防治消化道大出血 给予氢受体拮抗剂甲氢米呱或雷尼替丁,可静脉注射维生素K1、止血敏、凝血酶原复合物和多次输新鲜血液。用冰盐水洗胃,去肾上腺素8mg溶于10%葡萄糖500中,持续胃管滴入,有一定止血作用。㈨防治肝肾综合征肝肾综合征以由肾脏循环的严重血管收缩引起的肾功能衰竭为特征。从发病机制上看,肝肾综合征由动脉循环极端充盈不足引起的血流动力学源性肾功能衰竭 构成。其诊断标准为血清肌酐浓度>1.5mg/dl,或24小时肌酐清除率<40ml/min,没有休克、当前细菌感染和液体丢失,也没有当 前接受肾毒性药物治疗,在停止利尿剂治疗和试用血管增扩治疗后没有出现肾功能的持续改善(血清肌酐下降到1.5mg/dl以下),没有蛋白尿(< 500mg/d)或血尿(细胞数<50个/高倍视野),没有尿道梗阻和肾实质疾病的超声检查证据,尿钠浓度<10mmol/L(要将肌酐数值 转化为umol/L,则乘以88.4)。肝肾综合征治疗禁用肾毒性药物。多巴胺和前列腺素治疗无效。相反血管收缩剂(加压素类似物或α-肾上腺素能药物)联用白蛋白对大约三分之一病人有效。肝肾综合征病人血管收缩剂治疗建议:使用下列其中之一种药物或多药联用去甲肾上腺素(0.5~3.0mg/h,静脉注射)米多君(75mg口服,每天3次,如果需要可增加到12.5mg,每天3次)联用奥曲肽(100ug 皮下注射,每天3次,如果需要可增加到200ug,每天3次)。特别加压素(0.5~2.0mg, iv 每4~12小时1次)同时使用白蛋白(第1天1g/kg,静脉输注以后20~40g/d。疗程:5~15天。终点:血清肌酐浓度下降到<1.5mg/dl(转换为umol/L,则乘以88.4)。㈩腹水的治疗宜排钾利尿药和保钾利尿药合用。首选的利尿剂是螺内酯(50~200mg/d),在最初几天可以加用呋塞米(20~40mg/d),以增强尿钠排 泄,有外周水肿者尤其如此。呋塞米在使用时应小心,原因是有利尿过度的危险,利尿过度导致肾前性肾功能衰竭。为了防治肾前性肾功能衰竭,建议体重减轻的速 度是:在无外周水肿的病人中,300~500g/d,在有外周的病人中,800~1000g/d,利尿剂的疗效根据体重变化和体检提高利尿效果。(十一)自发性细菌性腹膜炎的治疗自发性细菌性腹膜炎以腹内无感染源情况下的腹水自发性感染为特征。当腹水多形核白细胞数>250个/mm3时可诊断该病。需氧的革兰阴性杆菌,主要为大肠埃希菌是常被分离出的细菌。宜选用抗菌强的新型喹诺酮类(如环丙氟哌酸等)及第三代头孢菌素(如先锋必等)治疗,有望控制感染,但预后取决于肝衰竭状态。换血浆及肝移植的开展 人工肝肝支持系统有血液透析、血液灌流和血浆分流等,总的来说,此法繁杂,价值昂贵,又有很多并发症如感染、空气栓塞、消化道出血等,故不能普遍开展。肝移植与肝细胞移植原位肝移植将近百年来30年历史,虽取得了很大进展,但其排异反应问题仍限制其发展。FHF的原位肝移植已有成功的报告,生存率达60%~70%, 但缺乏长期随访。此外FHF原位肝移植的确切指标尚未确定,进行性肝性脑病、脑水肿、功能性肾衰及明显的低血压,已威胁患者的生命,不宜进行移植,故要求 出现合并 以前就决定是否肝移植。伦敦皇家学院医院制定的移植适应症标准为:不管昏迷程度如何,凡凝血酶原时间超过100秒以上者,或不论昏迷程度,下述5项中3项 者:①年龄未满10岁或40岁以上;②成因:非甲非乙型、氟烷、药物性肝炎;③从黄疸到出现昏迷(II度以上)时间超过7天;④凝血酶原时间超过50秒; ⑤血清胆红素超过300umol/L。移植或输注肝细胞也是近几年来开展用于治疗重症肝炎的一项研究,它与HGF、或HSS的作用相似。人胚肝细胞悬液曾 有研究报导,但由于制备、保存和防止不良反应还可能有一些病原体,故现已禁止使用。另有作者将分离的肝细胞移植于脾脏,12~17个月后发现结构重建,在 脾内形成可识别的结节,约占脾实质的40%,故认作移植的肝细胞在脾内“形成第二肝脏”,代偿肝功能,以利病肝的恢复。但有人认为输注的肝细胞为数极少, 不足以代偿FHF的肝功能,移植的细胞有可能引起排异反应而遭破坏。据以上所述,肝细胞移植治疗FHF的研究,还处于探索阶段。重型肝炎的形成是肝细胞以不同速度发生大量坏死而陷入肝衰竭的过程。肝衰竭能否逆转,决定因素是尚存活肝细胞数量多寡。如果肝细胞坏死殆尽,丧失再 生基础,欲用药物使肝衰竭逆转的机会甚少,所以必须在尚有相当数量存活肝细胞早期或较早期抓紧监护和治疗,是提高存活率的关键。
原发性肝癌规范化诊治的专家共识一、前 言原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一,全球发病率逐年增长,已超过62.6万/年, 居于恶性肿瘤的第5位; 死亡接近60万/年,位居肿瘤相关死亡的第3位。PLC在我国高发,目前,我国发病人数约占全球的55%;在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌,位居第二。因此,肝癌严重威胁我国人民健康和生命。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展,提高PLC多学科规范化综合治疗和研究水平,积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据,制订符合我国国情的PLC临床实践指南,中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起,组织多学科专家参与,制定了本“原发性肝癌规范化诊治专家共识”。2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日,先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙和秦叔逵教授共同主持,吴孟超、汤钊猷、孙燕院士和管忠震教授亲临指导,国内有关PLC诊治领域的60多位著名专家出席会议。在会上,系统地复习了当前PLC的国际指南与共识,讨论了PLC的诊断、手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与,基于尊重循证医学证据的原则,与国际上的诊断治疗理念接轨,特别是针对我国PLC诊治的现状和发展,大家各抒己见、集思广益,提出了许多良好的建议。会后,由部分专家执笔,广泛征求意见,反复多次修改,最终形成了本共识。二、对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价由于PLC中大多数是肝细胞癌(HCC),临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科,因此,对于肝癌的规范化诊断治疗需要多学科专家共同讨论制定,以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南,主要包括:①美国国家综合癌症网(NCCN)的肝癌临床实践指南;②美国肝病研究协会(AASLD)HCC临床治疗指南;③英国胃肠病学会(BSG)治疗指南;④美国外科学院(ACS)制定的共识;内容涉及到肝癌的分期、监测、筛查、诊断及治疗。(一)肝细胞癌的分期对于HCC的分期,在AASLD、ACS和NCCN指南中并不统一,侧重点也不尽相同。其中,NCCN采用的TNM分期方式在国际上是最为规范的,但被认可程度却比较低,原因在于:①对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯,在治疗前(特别是手术前)难以准确判断;②治疗HCC非常强调肝功能代偿,而TNM分期并没有说明患者的肝功能状况;③ 各版TNM分期的变化较大,难以比较评价。AASLD采用的是巴塞罗那肝癌中心(BCLC)分期与治疗策略,比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况,并且具有循证医学高级别证据的支持,目前在全球范围比较公认而广泛采用。(二)肝细胞癌的监测和筛查上述四项国际指南都十分强调HCC的早期筛查和早期监测,均以循证医学证据作为依据,可信度较高。对于筛查指标的看法比较一致,主要包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声检查两项。对于≥35岁的男性,具有HBV和(或)HCV感染,嗜酒的高危人群,一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP> 400 μg/L而超声检查未发现肝脏占位者,应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤;如能排除,应作CT和(或)MRI等检查。如AFP升高但未达到诊断水平,除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外,还应密切追踪AFP的动态变化,将超声检查间隔缩短至1~2个月,需要时进行CT和(或)MRI检查。若高度怀疑肝癌,建议做DSA肝动脉碘油造影检查。(三)肝细胞癌的诊断 HCC诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物(AFP)检测、影像学检查(包括超声显像、CT、MRI和DSA血管造影等)以及病理组织学检查(主要是肝组织活检)。BSG指南提出,对于有肝硬化的患者,首先确定肝硬化的存在,随后以占位大小2 cm为界限开始诊断流程;而对于非肝硬化患者,则以AFP水平来引导诊断流程。在国际上应用AASLD的诊断流程较多,以占位<1 cm,1~2 cm和>2 cm,对肿物和诊断流程进行区分,着重强调早期诊断。(四)肝细胞癌的治疗ACS的共识指出HCC的治疗目标包括:治愈;局部控制肿瘤,为移植做准备;局部控制肿瘤,开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、非手术治疗(局部治疗、动脉化学栓塞、化疗、放疗、生物治疗以及分子靶向治疗)以及其他治疗方法(包括参加临床研究)。NCCN强调,在遵循循证医学的基础上与时俱进,其2008年版已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展,即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。三、原发性肝癌的诊断(一)早期诊断早期诊断至关重要,从20世纪70~80年代起,由于血清AFP、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用,大大促进了PLC的早期诊断。由于早期诊断率明显提高,手术切除率随之提高,预后亦获得明显改善;故PLC的诊断,尤其是早期诊断,是临床诊疗和预后的关键。就早期诊断而言,对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95%的PLC患者具有乙肝病毒(HBV)感染的背景,10%有丙肝病毒(HCV)感染背景,还有部分患者HBV和HCV重叠感染。对下列危险人群应特别加以关注:中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在35~40岁后,每6个月应定期进行筛查(包括血清AFP检测和肝脏超声检查);当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时,应立即进入诊断流程,严密观察,力争早期作出诊断。(二)肝癌的实验室诊断方法目前,在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP为主,应高度重视:(1)在我国,60%以上肝癌病例的血清AFP>400μg /L;(2)目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美;(3)AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。(三)肝癌的影像学诊断方法 近年来,医学影像学检查手段的进步明显,为临床上PLC的"四定" (定位、定性、定量和定期)和制定治疗方案提供了可靠的依据。(1)超声检查:超声检查为非侵入性检查,对人体组织无任何不良影响,其操作简单、直观准确、费用低廉,方便无创,广泛普及,可用于肝癌的普查和治疗后随访。实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值,常用于肝癌的早期发现和诊断,对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值,而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查,避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰,可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是,超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。(2)多层螺旋CT:CT的分辨率远远高于超声,图像清晰而稳定,能全面客观地反映肝癌的特性,用于肝癌常规诊断检查和治疗后的随访检查。CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度,以及与肝内管道的关系;对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓,肝门和腹腔淋巴结是否有转移,肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值;还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重,因此CT已经成为肝癌诊断重要的常规手段。特别是动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率;肝动脉碘油栓塞3~4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。(3)磁共振成像(MRI),具有很高的组织分辨率和多参数多方位成像等特点,而且无辐射影响,是继CT之后的又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率,对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助;另外,对于PLC患者TACE治疗疗效的跟踪观察,MRI较CT有更高的临床价值,对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处,可以作为CT检查的重要补充。(4)正电子发射计算机断层成像-CT(PET-CT)是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统,既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息,又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位,并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况,达到早期发现病灶的目的,同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。(5)选择性肝动脉造影是侵入性检查,同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用,可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况,适用于其他检查后仍未能确诊的患者。(四)肝癌的病理诊断病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准,但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型,常见于青少年,多不伴肝硬化,生长缓慢;预后较好。鉴于肝细胞癌与肝内胆管癌在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同,应注意鉴别,分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下:(1) HCC以梁索状排列多见,癌细胞呈多边形,细胞质嗜酸性,细胞核圆形,梁索间衬覆血窦,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,如常见的假腺管结构等,需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色:肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性,多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜(毛细胆管)阳性,CD34示微血管弥漫阳性。(2) HCC的大体分型,可以参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类,癌细胞分化程度可参考Edmondson-Steiner四级分级法。(3) ICC以腺管状排列为主,癌细胞呈立方形或低柱状,细胞质淡染或嗜碱性,纤维间质丰富,但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色:细胞角蛋白19(CK19)和粘糖蛋白-1(MUC-1)示细胞质阳性。(4)ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型,癌细胞分化程度可分为好、中、差。(5) 混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分,生物学特性介于两种类型之间。小肝癌不完全等于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可以出现微小转移灶,其手术切除治疗的效果不一定很好;另外,早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态,也不代表都是可切除的。病理诊断报告的内容应包括:肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶,以及癌旁肝组织病变情况等。病理诊断报告中还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果,以供临床参考。四、原发性肝癌的外科治疗PLC的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则包括:①彻底性:完整切除肿瘤、切缘无残留肿瘤;②安全性:最大限度保留正常肝组织,降低手术死亡率及手术并发症。在术前应对肝功能储备进行评价,通常采用Child-Pugh分级评价肝实质功能,采用CT和(或)MRI计算余肝体积。(一)肝切除术1. 肝切除的方法分类肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指:①肿瘤数目不超过2个;②无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓;③无肝内、外转移;完整切除肉眼所见肿瘤,切缘无残癌;④术后影像学检查未见肿瘤残存,术前AFP阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。2. 原发性肝癌手术治疗的适应证随着现代肝脏外科手术技术的进步,肿瘤大小并不是手术的关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关,还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常密切的关系。3. 中华外科学会肝脏学组颁布的肝癌手术适应证(1)患者的一般情况(必备条件):一般情况良好,无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变;肝功能正常、或仅有轻度损害(Child-Pugh A级);或肝功能分级属B级,经短期护肝治疗后恢复到A级;肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内;无不可切除的肝外转移性肿瘤。(2)可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件:①单发肝癌,表面较光滑,周围界限较清楚或有假包膜形成,受肿瘤破坏的肝组织<30%,或受肿瘤破坏的肝组织>30%,但无瘤侧肝脏明显代偿性增大,达全肝组织的50%以上;②多发性肿瘤,结节<3 个,且局限在肝脏的一段或一叶内。(3)可行姑息性肝切除的局部病变须符合下列条件:①3~5个多发性肿瘤,超越半肝范围者,行多处局限性切除;②肿瘤局限于相邻2~3个肝段或半肝内,无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上;③肝中央区(中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌,无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上;④肝门部有淋巴结转移者,肿瘤切除同时行淋巴结清扫或术后治疗;⑤周围脏器受侵犯者一并同时切除。(4)姑息性肝切除还涉及以下几种情况:原发性肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)和(或)腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、原发性肝癌合并肝硬化门脉高压、难切性肝癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗适应证(表1)。此外,对于不适宜姑息性切除的肝癌,应考虑姑息性非切除外科治疗,如术中肝动脉结扎和(或)肝动脉、门静脉插管化疗等。表1 原发性肝癌姑息性肝切除适应证原发性肝癌病变情况姑息性肝切除适应证原发性肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)和(或)腔静脉癌栓n 门静脉主干切开取癌栓术,同时作姑息性肝切除ü 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断,肿瘤是可切除的ü 癌栓充满门静脉主支或/和主干,进一步发展,很快将危及患者生命ü 估计癌栓形成的时间较短,尚未发生机化n 如作半肝切除,可开放门静脉残端取癌栓n 如癌栓位于肝段以上小的门静脉分支内,可在切除肝肿瘤的同时连同该段门静脉分支一并切除n 如术中发现肿瘤不可切除,可在门静脉主干切开取癌栓术后,术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗或门静脉插管化疗、冷冻或射频治疗等n 合并腔静脉癌栓时,可在全肝血流阻断下,切开腔静脉取癌栓,并同时切除肝肿瘤原发性肝癌合并胆管癌栓患者一般情况:n 基本要求同肝切除术n 这种患者有阻塞性黄疸,不能完全按Child-Pugh分级判断肝功能,应强调患者全身情况、A/G比值和凝血酶原时间等局部病变情况:n 胆总管切开取癌栓术,同时作姑息性肝切除ü 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断,肿瘤是可切除的ü 癌栓位于左肝管或右肝管、肝总管、胆总管ü 癌栓未侵及健侧二级以上胆管分支ü 估计癌栓形成的时间较短,尚未发生机化n 如癌栓位于肝段以上小的肝管分支内,可在切除肝肿瘤的同时连同该段肝管分支一并切除n 如术中发现肿瘤不可切除,可在切开胆总管取癌栓术后,术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等原发性肝癌合并肝硬化门静脉高压症可切除的肝癌n 有明显脾肿大、脾功能亢进表现者,可同时作脾切除术n 有明显食道胃底静脉曲张,特别是发生过食道胃底曲张静脉破裂大出血者,可考虑同时作贲门周围血管离断术n 有严重胃粘膜病变者,可考虑作脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术不可切除的肝癌n 有明显脾肿大、脾功能亢进表现,无明显食道胃底静脉曲张者,作脾切除的同时,在术中作选择性肝动脉栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等n 有明显食道胃底静脉曲张,特别是发生过食道胃底静脉破裂大出血,无严重胃粘膜病变,可作脾切除,或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎术;是否作断流术,根据患者术中所见决定。肝癌可术中作射频或冷冻治疗,不宜作肝动脉插管栓塞化疗对于肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能发现,致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底,那么术后采用TACE是理想的选择,因除了治疗的意义外,还有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶,应及时作出补救措施。此外,术后病例应作肝炎病毒载量 (HBV DNA/HCV RNA) 检查;如有指征,应进行抗病毒治疗,以减少肝癌再发的可能。(二)肝移植术1. 肝移植选择标准:目前,我国每年大约开展4,000例的肝移植手术,其中肝癌患者高达40%。在我国,肝癌肝移植仅作为补充治疗,用于无法手术切除的,不能进行射频、微波和TACE治疗的,肝功能不能耐受的患者。关于肝移植适应证,国际上主要广泛采用Milan标准和UCSF标准;而国内尚无统一标准,已有多家单位提出了不同标准,主要的有上海复旦标准、杭州标准及成都标准等,对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致,但对肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。我国的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围,能使更多的肝癌患者因手术受益,可能更为符合我国国情和患者的实际。但有待于依据高水平的循证医学证据而形成相对统一的中国标准。2. 肝移植术后复发的预防:一般认为术后进行适当的化疗及抗病毒治疗有可能减少肝癌复发、改善生存,但需要进一步研究。3. 肝移植及肝切除的选择:外科治疗手段主要是肝切除和肝移植,如何选择,目前尚无统一的标准。一般认为:对于局限性肝癌,如果患者不伴有肝硬化,则应首选肝切除;如果合并肝硬化,肝功能失代偿(Child-Pugh C级),且符合移植条件,应首选肝移植。对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好(Child-Pugh A级),是否可进行肝移植,目前争议比较大。欧洲专家支持首选肝移植,理由是肝切除的复发率高,符合Milan标准的肝移植患者的长期生存率和无瘤生存率显著优于肝切除的患者。就某一患者而言,强调根据具体情况,综合评价分析,制定手术方式。此外,对于可切除的肝癌,即使影像学表现为局限性可切除肝癌,也应进行术前血管造影,因其可发现其他影像学手段无法发现的病灶,还可明确有无血管侵犯。五、原发性肝癌的介入治疗(一)适用人群1. 不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者;2. 能手术切除,但由于其他原因(例如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿进行手术的患者。对于上述患者,放射介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。 国内临床经验表明,放射介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌比较有效。对于可切除肝癌,优先选择外科切除或介入治疗的影响因素包括:①血清AFP水平;②肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚;③门静脉有无癌栓。(二)适应证和禁忌证肝动脉化疗(HAI)和肝动脉栓塞(HAE)均有明确的适应证和禁忌证(表2);化疗性栓塞(TACE)非常重要,单纯给予HAI是不够的。表2 肝动脉化疗(HAI)和肝动脉栓塞(HAE)的适应证和禁忌证适应证禁忌证肝动脉化疗n 失去手术机会的原发或继发性肝癌n 肝功能较差或难以超选择性插管者n 肝癌手术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗n 肝功能严重障碍者n 大量腹水者n 全身情况衰竭者n 白细胞和血小板显著减少者肝动脉栓塞n 肝肿瘤切除术前应用,可使肿瘤缩小,利于切除。同时能明确病灶数目,控制转移n 无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率小于70%n 外科手术失败或切除术后复发者n 控制疼痛,出血及动静脉瘘n 肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术n 肝癌肝移植术后复发者n 肝功能严重障碍,属Child-Pugh C级n 凝血机能严重减退,且无法纠正n 门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞,侧支血管形成少者(若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞)n 感染,如肝脓肿n 全身已发生广泛转移,估计治疗不能延长患者生存期n 全身情况衰竭者n 癌肿占全肝70%或以上者(若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞)(三)操作程序和要点1. 肝动脉造影:采用Seldinger方法,经动脉穿刺插管,导管置于腹腔干或肝总动脉造影。造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期;2. 灌注化疗:仔细分析造影表现,明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后,超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗;3. 肝动脉栓塞:需选择合适的栓塞剂。一般用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂。碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握。栓塞时必须采用超选择插管。PLC的TACE非常强调超选择插管。过去仅对小肝癌强调超选择插管,现在特别强调针对所有的肝癌,除多发结节以外,均应采用超选择性插管。对于大肝癌,超选择插管更有利于控制肿瘤的生长,保护正常肝组织。(四)随访和治疗间隔随访期通常为介入治疗后35天至3个月,原则上为患者从介入术后恢复算起,至少持续3周以上。介入治疗的频率依随访结果而定:若介入术后一个月影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密,肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展,则暂不作介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大,此后,在肿瘤不进展的情况下延长治疗间隔,以保证肝脏功能的恢复。在治疗间隔期,可利用MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况,以决定是否需要再次进行介入治疗。(五)肝动脉化疗栓塞术(TACE)为主的“个体化”方案1. 肝癌缩小后二期切除:在大肝癌介入治疗明显缩小以后,可采取外科手术。2. 肝癌术后的预防性介入治疗:由于大部分PLC在肝硬化的基础上发生,多数病例为多发病灶。部分小病灶可能在术中未被发现。对于怀疑为非根治性切除的患者,建议术后40天左右做预防性灌注化疗栓塞。3. 门静脉癌栓及下腔静脉癌栓的治疗:可采用放置支架和放射治疗。关于下腔静脉癌栓,如果是肿瘤增大压迫引起,且患者无症状,可不放置支架,仅采用TACE,观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起,主张在TACE治疗的同时放置下腔静脉支架或先放置支架。4. TACE为主的个体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、肝癌伴肺转移的治疗、TACE联合消融、放疗、基因和靶向治疗等方面。总之,应该强调积极采用以TACE为主的综合治疗措施,方能获得良好的疗效。六、原发性肝癌的消融治疗(一)概述消融治疗是指影像技术引导下在局部直接杀灭肿瘤的一类治疗手段,目前以射频和微波消融及无水酒精注射最为常用。消融的途径可经皮肤入路,也可在腹腔镜手术或开腹手术中应用。影像引导手段主要包括超声和CT。在超声引导下经皮消融的方法,具有微创安全、操作简便、易于反复施行、成本费用相对低廉的显著优点,对于有肝硬化背景和高度复发倾向的PLC患者来说,临床依从性较高,在我国已得到广泛的应用。关于肿瘤消融技术的规范应用,已取得国际共识(参见Radiology 2005; 235:728–739)。(二)适应证和禁忌证1. 适应证:对直径≤5 cm的单发肿瘤或最大直径≤3 cm的3个以内多发结节,无血管、胆管侵犯或远处转移,肝功能Child-Pugh A或B级的早期肝癌患者,射频或微波消融是外科手术以外的最好选择。对单发肿瘤直径≤3 cm的小肝癌多可获得根治性消融;酒精消融也可能达到同样的目的。无严重肝肾心脑等器官功能障碍、凝血功能正常或接近正常的肝癌,不愿意接受手术治疗的小肝癌以及深部或中心型小肝癌,手术切除后复发、中晚期癌等各种原因而不能手术切除的肝癌,肝脏转移性肿瘤化疗后、患者等待肝移植前控制肿瘤生长以及移植后复发转移等均可采取消融治疗。由于局部治疗有一定的局限,按照现有的技术水平不推荐对 >5cm 的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。对多个病灶或更大的肿瘤,根据患者肝功能状况,采取治疗前肝动脉化疗栓塞(TACE或TAE)+射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗;对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤,可选择开腹或腹腔镜下治疗,也可以射频结合无水酒精注射;此外射频术后进行TACE或其他治疗也有可能提高疗效。2.禁忌证:(1)位于肝脏脏面,其中1/3以上外裸的肿瘤;(2)肝功能Child-Pugh C级,TNM Ⅳ期或肿瘤呈浸润状;(3)肝脏显著萎缩,肿瘤过大,需消融范围达1/3肝脏体积者;(4)近期有食管(胃底)静脉曲张破裂出血;(5)弥漫性肝癌,合并门脉主干~二级分支或肝静脉癌栓;(6)主要脏器严重的功能衰竭;(7)活动性感染尤胆系炎症等;(8)不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常血液病;(9)顽固性大量腹水;意识障碍或恶液质。(三)基本技术要求1. 强调应在影像技术引导下进行操作,以保证治疗的安全性、准确性和有效性。2. 消融范围应力求包括0.5 cm的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则浸润型癌或转移癌,在邻近肝组织及结构条件许可下建议扩大瘤周安全范围达1 cm或以上。3. 评估局部疗效的规范方法是消融后一个月左右,采用对比增强CT/MRI 或超声造影判定肿瘤是否被完全消融 (Complete response, CR)。获得CR的病灶表现为完全无血供即表现为无增强。若消融不完全,可即刻补充治疗。若经3次消融仍不能获得CR,应放弃消融疗法,改用其他治疗。4. 治疗后应定期随访复查,以及时发现可能的局部复发和肝内新病灶,利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点,有效地控制肿瘤进展。(四)常见消融手段的选择和应用1. 射频消融 (RFA):是应用广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照的临床试验 (RCT)显示,与酒精消融比较,RFA对3~5 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题,此外也不适用于位于影像盲区的肝癌。2. 微波消融 (MWA):也是常用的热消融方法。随机的和回顾性比较研究表明,MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无显著差异。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效热场范围,保证凝固效果。血供丰富的肿瘤,先凝固阻断肿瘤主要滋养血管,再灭活肿瘤可以提高疗效。3. 无水酒精注射(PEI):适用于直径在3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对3 cm以上不适合手术的肝癌或复发灶,也可起到姑息治疗的作用。临床上有10%~25%的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器,射频或微波等热消融治疗将可能造成损伤。对这些部位的肿瘤可以采用酒精注射或与热消融并用,以防止并发症发生。4. 高强度聚焦超声消融(high intensity focused ultrasound,HIFU):与其他消融方法相比,HIFU是一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术,疗效确切。存在的问题:HIFU聚焦区域小,常需反复多次进行;通过超声探测肿瘤存在盲区;治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题,甚至需要切除肋骨,违背微创的初衷;由于肝脏受呼吸运动的影响, 准确定位有一定的难度。目前认为,HIFU 还不能作为PLC单独治疗模式,可以考虑作为TACE后进行补充治疗,或作为姑息治疗手段。(五)消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题目前, 对于5 cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗,学术界存在争议。已有数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果均显示局部消融(主要是射频和微波)治疗可获得与手术切除治疗小肝癌相近的远期生存疗效;但是两者相比,外科手术切除的优势是积累的经验丰富、普及率高和复发率低,而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言,有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别,但在无瘤生存期(DFS)及复发率上,手术更具优势。在临床上,应该根据患者的肝功能和体质,肿瘤的大小、数目、位置,本单位技术力量以及患者的意愿等进行全面考虑,选择合适的初始治疗手段。一般认为,如果患者能耐受解剖性肝切除,应首选外科切除,因为可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶,有效地防止术后复发。大多数专家认为:外科治疗仍是小肝癌治疗的首选,对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的≤5 cm肝癌,在有条件时还是进行手术治疗,局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于肝脏深部或中央型≤3 cm的肝癌,局部消融可以达到手术切除疗效,获得微创下根治性消融,可优先选择;对于3~5 cm 的肝癌,通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等,可提高治疗效果。此外肝移植也属于手术治疗范畴,目前还缺乏消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌(>5 cm),是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融,目前缺乏循证医学证据资料可供参考,因此不宜推荐。射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得肿瘤组织细胞坏死。微波消融导入的能量可能较大,消融的范围相对更大,不过两者之间无论是在局部疗效和并发症,还是生存率方面都无显著差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况,如有病灶残留,应积极治疗,提高消融治疗的疗效。七、原发性肝癌的放射治疗放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一,但在20世纪90年代以前,由于放疗效果较差,且对肝脏损伤较大,因此原发性肝癌患者较少接受放疗。20世纪90年代中期之后,三维适形放疗(3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT)和调强适形放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)等现代放疗技术逐渐成熟,为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。国内外学者已经陆续报道了采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究;对于局限于肝内的肝癌患者,放疗结合介入治疗的3年生存率可达到25%~30%。(一)肝癌的放疗指征①肿瘤局限,因肝功能不佳不能进行手术切除,或肿瘤位于重要解剖结构,在技术上无法切除,或拒绝手术。要求一般情况好,如KPS≥70分。②手术后有残留病灶者。③需要肝脏局部肿瘤处理,否则会产生一些并发症,如胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓,对胆管梗阻的患者可以先进行引流,缓解黄疸,再进行放疗。④远处转移灶的治疗,如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移,放疗可减轻患者的症状,改善生活质量。(二)肝癌放疗的技术1. 放疗剂量的分割:已有的临床经验表明,大分割照射,如每次5 Gy左右,每日1次,每周照射3次,总剂量50 Gy左右,对肿瘤的杀灭效应强,但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射,如2Gy/次,每日1次,每周照射5次,总剂量50~62 Gy,正常肝脏的耐受性好,对肿瘤也有明显的抑制。如果采用4-8Gy/Fx的低分割适形放疗,一旦发生放射性肝损伤,70%以上的患者在短期内死于肝衰竭。然而,究竟哪种分割方法更好,还需进一步的临床研究来证明。2. 放射计划(1)放疗技术:剂量学比较的结果显示,与3DCRT比较,IMRT放疗的靶区剂量适形性更好,而且正常肝脏的受照剂量减小。因此一般先用3DCRT技术,如果达不到剂量学的要求,则用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者:肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射时,或患者的肝硬化严重,不能耐受大剂量照射时。(2)呼吸的控制:建议使用呼吸控制技术,如主动呼吸控制调节器(active breath coordinator,ABC)以限制肿瘤在放疗中的运动,从而减少对正常肝脏的放射剂量。(3)靶区定位:为了提高肝癌大体肿瘤范围(GTV)勾画的准确性,建议CT采用动脉相,因为肝癌绝大多数属于动脉供血;但是在确定静脉癌栓时,必须采用静脉相,动脉相可作为参考,因为有些癌栓也有动脉血供。在MRI上勾画时,建议肝内病灶用T2相;同时建议使用CT和MRI图像的融合技术,以提高GTV勾画的精确性。结合TACE后的碘油沉积可用以确定肿瘤靶区。在实际工作中,确定肝癌的GTV时要留有充分的余地,因为许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不很清楚。临床肿瘤体积(CTV)为GTV外加4 mm;计划放疗靶区(PTV)在CTV的基础上再外扩5-10mm(根据不同医院的情况决定);所以,从GTV 到PTV,要外扩10-15mm。当然,如果使肝脏的放射剂量超过了耐受的范围,为了使放疗能够进行,可以考虑减少外扩的距离。计划体积(PTV)在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。目前,有一些单位在放疗前先进行2个疗程的介入栓塞化疗(TACE),间隔3~6周后,再进行评估是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好处:①TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶;②有利于肿瘤靶区的认定;③有利于完成放疗计划实施前的验证。(三)放射治疗的并发症PLC放射治疗的并发症包括急性期(放疗期间)及放疗后期(4个月内)的肝损伤。1. 急性毒副作用 放疗期间主要的毒副作用包括:①厌食、恶心、呕吐,较严重的有上消化道出血,特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者;②急性肝功能损害,表现为血清胆红素和ALT上升;③骨髓抑制,特别是在大体积的肝脏受照的患者,或伴脾功能亢进的患者。2. 放射的后期损伤 主要的放射后期损伤是放射诱导的肝病(radiation induced liver disease, RILD)。它的临床表现和诊断标准是:①已接受过肝脏高剂量的放疗;②在放疗结束后发生;③临床表现有两种:典型的RILD发病快,患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大,伴AKP升高到正常值的2倍以上,或ALT上升至正常值的5倍以上;非典型RILD仅有肝脏功能的损伤,AKP升高到正常值2倍以上,或ALT上升至正常值的5倍以上,没有肝脏的肿大和腹水;④能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。对RILD的治疗是对症治疗,包括使用肾上腺皮质激素、利尿剂,同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症,一旦发生,可引起肝功能衰竭,死亡率很高。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时,把正常肝脏受照剂量严格限制在能耐受的范围内。根据我国的资料,肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)在Child-Pugh A级患者可能是23 Gy,Child-Pugh B级患者可能是6 Gy,该结论来自于大分割的放疗,即每次4~6 Gy,每周照射3次,总剂量50 Gy左右。对容易发生RILD的患者更应该小心,包括:原有的肝脏功能差,如肝脏功能为Child-Pugh B;正常肝脏的受照体积大,剂量高;放疗与TACE联合治疗的间隔时间短于1个月。另外,在放疗期间出现急性肝脏功能损伤的患者,如≥RTOG II级肝损伤,对这类患者如果继续放疗,则以后发生RILD的几率可高达60%。因此,对这类患者应该停止放疗,以避免治疗后RILD的出现。急性肝损伤往往可逆、易修复;而后期肝损伤常常不可逆,是严重的放射性损伤,一旦发生,死亡率很高。(四)小结在PLC的治疗中,放疗可以应用于下列情况:①局限于肝内肝细胞癌:放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散,显著提高有效率和生存率,循证医学证据为C级;②肝细胞癌伴癌栓:放疗针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓),可以延长患者生存期,循证医学证据为C级;③肝细胞癌伴淋巴结转移:放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期,循证医学证据为C级;④肝细胞癌肾上腺转移:放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状,但尚无证据说明放疗可以延长生存期;⑤肝细胞癌骨转移:放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量,但无证据说明能够延长患者生存期;⑥肝内胆管细胞癌:放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期,循证医学证据为C级。上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段,疗效较差,即使能延长生存期,也仅为数月;但是其它的治疗方法,也未能显示更好的疗效和更强的循证医学证据,因此,放疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一,特别是针对肝外的转移病灶。八、原发性肝癌的生物治疗与分子靶向治疗国内外已广泛开展PLC的生物治疗,涉及免疫治疗(细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗)、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等多个方面。目前,大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段,小部分已应用于临床。一些单中心的小规模临床试验结果提示生物治疗可提高患者的生活质量、减少术后复发率。乙型肝炎相关性HCC患者根治性切除术后长期应用INFα辅助治疗,可以有效地延缓和降低复发率,并具有抗病毒疗效。一般认为,适当应用胸腺肽α1和IL2可以增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用,有助于降低术后复发和改善生活质量。国内学者多数报告,细胞因子与其他抗肿瘤治疗联合应用。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和特异杀伤性T淋巴细胞(CTL)。CIK细胞治疗对于清除残癌、降低抗肿瘤毒副反应、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。我国SFDA已批准131I-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗,需扩大病例,进一步观察,获得更确切的证据,尚不推荐作为常规治疗。肝癌疫苗和基因治疗正在进行临床试验中,其中树突状细胞(DC)疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性,但缺乏大规模、多中心协作研究的证据。由于生物治疗开展随机对照的大规模临床试验研究难度大,循证医学证据还不充分,不推荐作为常规治疗,但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。已知PLC的发病机制十分复杂,其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关,其中存在着多个关键性环节,正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。近年来,分子靶向药物治疗肝癌已成为新的研究热点, 受到高度的关注。主要包括:①抗EGFR药物,如埃罗替尼(Erlotinib)和西妥昔单抗(Cetuximab);②抗血管生成药物,如贝伐单抗(Bevacizumab)和Brivanib等;③信号传导通路抑制剂,如mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus,RAD001);④多靶点抑制剂,如索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)等。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂,既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成,又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心III期临床研究表明,索拉非尼能够延缓HCC的进展,明显延长晚期患者生存期。2008版NCCN指南已经将索拉非尼列为晚期HCC患者的一线治疗药物;欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA也已相继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。因此,索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药。至于索拉非尼与其他治疗方法(手术、介入、化疗药物和放疗等)联合应用能否使患者更多地获益,正在进一步临床研究。舒尼替尼也已经开展III期临床研究,有望成为下一个肝癌靶向治疗药物;而其他分子靶向药物及其生物化疗方案的临床试验也在进行。总之,生物治疗,特别是分子靶向治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面可能具有独特的优势;循证医学高级别证据已充分证明索拉非尼可以延长晚期HCC患者的生存期,而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好的效果。九、原发性肝癌的中医药治疗在机体多种恶性肿瘤中,PLC是我国传统医药治疗中最常见到效果的肿瘤之一。中医以整体观念根据患者的全身特点辨证论治,可以适用于各型各期肝癌。曾经有学者收集全国100多种治疗肝癌的单方和验方,发现确实有中药治疗后肿瘤好转甚至消失的,但是多为个案报告,方法流派过多,很难统一。中医中药治疗应注意整体的攻补兼顾,根据肝癌患者的不同情况,采用不同的治则。一般来说,中医药治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情,毒副作用轻微、症状改善较明显,使病情发展减慢,少数病人肿瘤缩小或带瘤较长期生存,患者易于接受和费用比较低廉。目前认为中医药可以作为PLC的辅助治疗,有助于减少放、化疗的毒性,改善癌症相关症状,提高生存质量,并且有可能延长生存。我国SFDA已经批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌,但存在的问题是早年的研究规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别的循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究,值得期待。十、原发性肝癌的系统化疗早在20世纪50年代起,系统性化疗就用于治疗PLC。多数传统的化疗药物,包括阿霉素(ADM)、5-氟脲嘧啶(5-Fu)、顺铂(PDD)和丝裂霉素(MMC)等,都曾经试用来治疗肝癌,但单药有效率都比较低(一般<10%),可重复性差,毒副反应明显,且没有改善生存时间,因此多年来停滞不前,迄今尚无标准的化疗药物或方案。近年来,新一代的细胞毒性药物(如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等)相继问世,使得胃肠癌的化疗有了长足的进步,预后显著改善,也推动了对于肝癌系统性化疗的研究。目前认为,对于没有禁忌症的PLC晚期患者,系统化疗优于一般性支持治疗(Best support care, BSC),仍不失为一种可以选择的治疗方法,其主要适应症:(1)合并有肝外转移的晚期患者;(2)虽为局部病变,但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者;(3)合并门静脉主干癌栓者。上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探索应用,使PLC不适合系统化疗的传统观念正在受到挑战和质疑。一些小样本研究和临床观察提示客观有效率有所提高,可以控制病情发展,减轻症状,可能延长生存,受到重视,但是迫切需要大宗病例随机对照、多中心临床研究的结果来进一步明确,如奥沙利铂为主的联合化疗治疗PLC的国际Ⅲ期临床研究正在进行。由于我国PLC常见高发,大多数患者具有乙肝和肝硬化背景,起病隐袭、进展迅速,确诊时往往已达晚期,不能手术切除或TACE治疗的患者较多,生存期较短和预后极差,有必要去积极探寻高效低毒的新的系统化疗及其与分子靶向药物合理的联合应用。十一、结 语综上所述,PLC是我国的高发肿瘤,治疗难点在于:①大多数患者具有乙肝和肝硬化背景,常合并肝功能障碍;②发病年龄相对较低,进展迅速,容易发生肝内播散和远处转移;③仅部分患者可接受手术治疗,根治性切除率较低;④手术后复发率高。一般认为,影响疗效的重要因素包括肿瘤的大小和数目、肿瘤累及的部位和范围、门静脉癌栓与远处转移、肝功能代偿程度及全身状况。因此,必须重视PLC的早期发现和早期诊断,强调实施规范化综合治疗。首先必须遵循循证医学的基本原则;其次应该广泛深入地开展多学科交流,为PLC患者制定最佳的个体化治疗方案,避免不恰当或者过度治疗;第三,应该把肿瘤生物学基础研究与临床实践经验相结合。此外,专科医疗准入制度的健全和专业医师培训对于PLC的规范化诊断治疗也是非常重要和必须的。由于时间限制,有关研讨会对于肝癌诊断治疗的某些方面未能深入讨论交流,如肝癌局部消融治疗的其他方法、病毒性肝炎相关肝癌患者的抗病毒及其并发症治疗、切除术后辅助治疗等,以及综合应用多种治疗方法针对性的个体化治疗,均有待今后进一步探讨。在对PLC诊疗的实践经验和临床研究进行认真讨论后, 本共识由若干专家执笔写作,虽经反复修改,仍难免局限性,因此,需要不断补充,动态完善。更有必要在上述多学科专家共识的基础上,积极借鉴国际指南和国内外的最新进展,主要依据循证医学的原则制定出符合我国国情的PLC临床指南,那样必将有力地推动PLC规范化诊疗和研究和提高水平,为我国人民和全人类的卫生健康事业作出积极贡献。
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